이중항체 기반 신약개발의 현황과 필요성

 

 

 

 

 

 

유 원 규   

연구소장(에이비엘 바이오)



 

 

항체 치료제는 지난 1986T 세포에 발현되는 CD3에 결합하여 T 세포 기능을 조절하는 OKT3 (항체명: Muromonab)가 장기이식 거부반응을 억제하는 효능을 가진 의약품 (immunosuppressant drug)으로서 처음 허가기관의 승인을 받은 후, 지금까지 70여개 이상의 단클론 항체 (monoclonal antibody)들이 승인을 받아 여러가지 질병의 치료제로 사용되고 있다. 대부분의 항체 기반 치료제들은 질병의 원인이 되는 물질들을 항원으로 인식하여 특정 항원의 결정기 (epitope)에 특이적으로 강하게 결합함으로써 질병의 진행을 막는 작용 기전 (MOA, mechanism of action)을 가지고 있다. 항체 치료제들의 주요 타겟 항원들로는 성장 인자 (growth factor) 단백질류, 세포질분열 (cytokine) 단백질류 및 이들의 수용체 (receptor) 단백질류와 효소 (enzyme) 단백질류 등이 대표적이다. 화학적 합성물질을 기반으로 한 기존의 저분자 화합물 (small molecule compound) 치료제들에 비해 항체 치료제들은 타겟 항원에 대한 높은 결합 특이성 및 인체내 안정성으로 인해 상대적으로 부작용이 적고 치료 효능이 우수한 것으로 인식된다. 항체 치료제가 가지고 있는 이러한 장점들을 기반으로 임상적으로 뛰어난 결과를 보여준 다수의 항체 치료제들이 blockbuster 의약품으로 큰 성공을 거두었다. Blockbuster 항체 치료제들은 2000년대 중반 이후 전세계 매출 상위 10대 의약품 명단에 꾸준히 자리하고 있으며 2017년에도 7개의 항체 혹은 단백질 기반 치료제들이 10대 의약품 명단에 들어 있다. 이들 가운데 노인성 황반변성 및 전이성 대장암 치료제로 사용되고 있는 Eylea (단백질명: Aflibercept)는 새로이 매출 10대 의약품으로 진입하였다. Eylea 2011Regeneron 사에서 개발한 VEGF 결합 재조합 단백질 치료제로서 2016년 대비 63%의 매출 증가를 달성하여 8.23 billion USD에 이르는 매출을 기록하며 당당히 2위에 오르는 성장을 보여주었다 (1).

 

1. 2017년 매출 상위 10대 의약품 (파란색: 항체 혹은 단백질 기반 치료제)

브랜드명

성분명

개발/제조사

매출액 (Billion USD)

Humira

Adalimumab

AbbVie

18.43

Eylea

Aflibercept

Regeneron/Bayer

8.23

Revlimid

Lenalidomide

Celgen

8.19

Rituxan

Rituximab

Roche/Bigen

8.11

Enbrel

Etanercept

Amgen/Pfizer

7.98

Herceptin

Trastuzumab

Roche

7.55

Eliquis

Apixaban

BMS/Pfizer

7.4

Avastin

Bevacizumab

Roche

7.21

Remicade

Infliximab

J&J/Merck

7.16

Xarelto

Rivaroxaban

Bayer/J&J

6.54

자료 출처: 20 best selling drugs 2018: the complete list and analysis of the best selling drugs in 2017. All the top products in the pharmaceutical and biotechnology industry with detailed performances and future trends. Perspectives, Products 7 April 2018. IgeaHub.

 

 

항체 치료제 시장의 성장과 더불어 항암제 부분으로 적응증을 좁혀보면 전체 항암제 시장의 판도를 이끌어 갈 새로운 치료 개념의 항암 항체 치료제들이 지난 몇 년간 잇달아 출시되었다. 기존 항암제들이 암세포를 직접 공격하는 작용기전을 가지고 있는 것과는 달리 새로운 항암 항체 치료제들은 암세포/암조직 미세환경 (microenvironments)의 구성원 가운데 하나인 면역 세포들의 면역 기능을 활성화시킴으로 암을 치료하는 작용 기전을 가지고 있고 이러한 의미에서 면역관문 (immune checkpoint) 조절 항암제로 구분된다. 대표적인 면역관문 조절 항암 항체의약품으로는 CTLA4 항체 (항체명: Ipilimumab, 브랜드명: Yervoy, 개발사: Bristol-Myers-Squibb, BMS), PD-1 항체 (항체명: Pembrolizumab, 브랜드명: Keytruda, 개발사: Merck; 항체명: Nivolumab, 브랜드명: Opdivo, 개발사: BMS) PD-L1 항체 (항체명: Atezolizumab, 브랜드명: Tecentriq, 개발사: Roche/Genentech; 항체명: Avelumab, 브랜드명: Bavencio, 개발사: Merck/Pfizer; 항체명: Durvalumab, 브랜드명: Imfinzi, 개발사: MedImmune/AstraZeneca) 등이 있다. 암종 및 암환자에 따라 약물 반응성이 다르게 나타나기는 하지만 반응을 보이는 암환자 들에서는 매우 뛰어난 임상 결과를 보여주고 있어 기존 항암 치료제의 한계를 뛰어넘을 차세대 항암 항체 의약품으로 주목을 받고 있다. 허가 기관 승인 후의 면역관문 조절 항암제의 매출 규모를 분석한 자료들에 따르면, 2022년 전체 항암제 시장의 약 60% 정도를 면역관문 조절 항암 항체 치료제들이 차지할 것이라는 예측과 함께 약 30조원의 시장 규모를 형성할 것으로 전망하고 있다.

 

면역관문 조절 항암제를 비롯한 항체 치료제들의 이와 같은 비약적 성공과 성장에도 불구하고 치료 반응성이 거의 없는 환자군들이 존재하며 일부 환자들의 경우에는 약물 치료에 대한 내성이 발생하는 등 여전히 풀어나가야 할 숙제들이 지속적으로 보고되고 있다. 특히 암과 같이 여러가지 다양한 신호 전달 경로 (signaling pathway) 및 이와 관계되는 물질들이 복잡하게 서로 상호 작용하며 질병을 악화시키는 경우에는 한 가지 신호 전달 경로나 물질을 제어하는 것 만으로는 원하는 수준의 치료 효능을 기대하기 어려울 가능성이 높다. 실제 임상에서 암환자를 치료하는 경우, 다양한 종류의 항암제들을 이용한 병용 (복합) 치료 (combination treatment)가 적용되는 경우가 많으며 앞서 언급한 면역관문 조절 항암제의 경우에도 약물 반응성이 낮은 환자들의 치료 효능을 높이기 위하여 기존의 항암 치료제 및 치료 요법과의 병용 치료에 대한 수많은 임상 시험들이 전세계적으로 매우 활발하게 진행되고 있다. 면역관문 조절 항암 항체 치료제의 임상 병용 투여 시험은 전세계적으로 2017년에만 1502 건이 진행되고 있으며, 이는 2016285건 대비 5배 이상 증가한 수치로 2012년 이후 가파르게 증가하여 90여 종의 기존 항암 치료제 및 치료요 법들과 임상 시험이 진행되고 있다. 이렇게 다양하고 많은 임상 병용 시험들 가운데 2018년 상반기까지 FDA 승인을 받은 면역관문 조절 항체 치료제의 병용 투여 요법은 3건에 불과하다. 신장암 (renal cell carcinoma) 환자군 (임상 시험명: CHECKMATE-214) 및 흑색종 (melanoma) 환자군 (임상 시험명: CHECKMATE-067)에서 Opdivo (항체명: Nivolumab) Yervoy (항체명: Ipilimumab)의 병용 투여, 비소세포폐암 (NSCLC, Non-small cell lung cancer) 환자군 (임상 시험명: KEYNOTE-021, -189)에서 Keytruda (항체명: Pembrolizumab) Alimta (물질명: Pemetrexed)/Paraplatin(물질명: Carboplatin) 화학 요법과의 병용 투여법이 승인을 받았다. 면역관문 조절 항암 치료제와의 병용 투여 요법이 차츰 허가기관 승인을 얻게 됨으로써 앞으로의 병용 투여 임상 시험들은 더욱 더 적극적으로 수행될 것으로 예상된다.

 

그러나 병용 투여 요법의 경우 일반적으로 환자의 경제적 부담을 많이 주게 되는 단점이 있다. 특히 면역관문 조절 항암 항체 치료제의 경우, 기존의 항암제 대비 상대적으로 비싼 치료 비용을 부담해야 되는데 미국에서의 대략적인 치료 비용은 1년에 약 150,000 USD가 필요한 것으로 알려져 있다. 따라서 두 가지 면역관문 조절 항암 항체 치료제의 병용 투여하게 되면 당연히 경제적 부담이 더욱 가중되는데, 예를 들어, 흑색종이나 신장암 환자가 Opdivo Yervoy의 병용 투여 치료를 받으려면 4회 투여 시 141,000 USD, 혹은 1년 투여 시 256,000 USD의 비용을 지불해야 하는 것으로 추산된다. 면역관문 조절 항암 항체 치료제의 낮은 환자 반응성을 증가시키면서 경제적 부담을 줄일 수 있는 대안으로 이중항체 (bispecific antibody)를 이용한 항암 치료제 개발 전략이 최근 들어 각광을 받고 있다. 일반적인 항체 분자는 한 가지 고유한 항원에 대해 특이적으로 결합하는데 비해 이중항체는 하나의 항원 분자로 두 가지 각기 다른 항원에 결합할 수 있는 항체를 말한다. 이중항체의 개념은 이미 수십년 전에 제안되었으나 실제 구체화되어 치료제로 사용되기 시작한 것은 Trion Pharma에 의해 개발되어 2009년 유럽에서 승인받은 Removab (항체명: Catumaxomab)이 처음이다. Removab T 세포의 CD3 와 암특이 발현 항원인 EpCAM (epithelial cell adhesion molecule)을 동시에 결합하는 최초의 T 세포 관여 이중항체 (T cell engager bispecific antibody)라 할 수 있으나 2014년 이후 시장에서 철수하여 더 이상 사용되지 않는다. 반면, Amgen에서 개발한 BiTE (Bispecific T-cell engager)의 대표적인 이중항체인 Blincyto (항체명: Blinatumomab)2014년 허가기관의 승인을 받아 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphoblastic leukemia, ALL) 환자 치료에 사용되고 있다. Blincyto T 세포의 CD3 Lymphoma B cell에서 과발현하는 CD19 를 표적으로 하는 이중항체로서 일반적인 항체 형태가 아닌 작은 분자량의 항체 단편 구조 (single-chain variable fragment, scFv) 두 개로 이루어져 있다. 이와 더불어 항암 치료제는 아니지만, 혈액 응고 (blood coagulation) 작용에 관련된 두 가지 인자, Factor IXa Factor X을 동시에 결합하여 혈액 응고 작용을 촉진시키는 이중항체 ACE910 (항체명: Emicizumab, 브랜드명: Hemlibra, 개발사: Chugai/Roche) 2017 11월 혈우병 치료제로서 승인을 받아 시장에 나왔다.

 

현재 개발 중인 이중항체들의 약 70% (150가지 이상의 이중항체)는 초기 개발 단계 (discovery/preclinical)에 있으며 임상 시험 단계에 있는 이중항체는 약 60여가지 이상 되는 것으로 알려져 있다. 이들 중 임상 2상 이상을 진행하고 있는 이중항체들로는 ABT-981, ABT-165 (AbbVie), AFM13 (Affimed), Anti-CD3 MUC1 bispecific antibody (Benhealth Biopharmaceutical), HER2Bi-Armed Activated T Cells (Barbara Ann Karmanos Cancer Institute), Istiratumab (Merrimack Pharmaceuticals), RG7716 (Roche), SAR156597 (Sanofi) 등이 대표적이며 각 개별 이중항체의 개발 단계 및 적응증은 다음 표와 같다 (2). 혈우병 치료제인Hemlibra (항체명: Emicizumab)를 비롯하여 현재 출시 가능성이 높은 이중항체들 가운데, ABT-981, AFM-13 이중항체는 시장을 선도하는 Blockbuster 로 성장할 가능성이 매우 높은 치료제로 예상하고 있다.

 

2. 임상 2상 개발 단계 이상을 진행 중인 이중항체

항체

항원

적응증

개발 단계

개발사

ABT-981

IL-1α & IL-1β

Osteoarthritis (knee)

Phase II

AbbVie

AFM13

CD40 & CD16A

Lymphoma

Phase II

Affimed

Anti-CD3 MUC1 bispecific antibody

CD3 & MUC1

Solid cancer

Phase II

Benhealth Biopharmaceutical

HER2Bi-Armed Activated T Cells

CD3 & HER2

Breast cancer

Phase II

Barbara Ann Karmanos Cancer Institute

Istiratumab

IGF1R & HER3

Pancreatic cancer

Phase II

Merrimack

SAR156597

IL4 & IL13

Pulmonary fibrosis

Phase II

Sanofi

ABT-165

VEGF & DLL4

Colon cancer

Phase II

AbbVie

RG7716 (Faricimab)

VEGF & ANG2

AMD

Phase III

Roche/Genentech

이중항체의 개발이 이처럼 각광을 받기 시작한 이유로는 치료제로서의 적용 범위를 점점 넓혀갈 수 있고 보다 효율적인 치료 효능을 기대할 수 있다는 장점이 있기 때문이다. 조금 더 구체적으로 예를 들어보면, T 세포 관여 이중항체와 같이 목표세포 (target cell, e.g.암세포)와 작동세포 (effector cell, e.g. T 세포)의 접근을 유도하거나 질병과 관련된 두 가지의 서로 다른 신호 전달 경로를 동시에 억제할 수도 있으며, 두 가지 효소 작용에 대한 동시 억제도 가능하며, 세포내 이동경로에 특이한 항원을 이용하여 항체와 같은 분자량의 큰 단백질을 세포 내 혹은 조직 내 특정 부위로의 전달을 가능하게 하거나, 이중항체 약물 접합 기술 (bispecific antibody drug conjugation)을 통해 약물을 보다 특이적으로 목표로 하는 세포에 전달할 수 있는 등의 전략을 통해 다양한 이중항체 치료제 개발이 가능할 것으로 생각된다. 이러한 이중항체 개발 전략은 항암제 분야 (현재 개발 중인 이중항체 적응증의 약 80%를 차지) 뿐만 아니라 자가면역 질환 (현재 개발 중인 이중항체 적응증의 약 9%를 차지)이나 신경변성 뇌질환, 감염성 질환, 혈관계 질환, 안과 질환 등 다방면의 질병 치료제 개발에 적용할 수 있을 것으로 예상된다. 물론, 여러가지 이중항체 개발 전략을 현실적인 개발 단계로 실현하려면 질병의 발병과 진행에 대한 정확한 이해와 이에 관련된 분자 수준의 작용 기전 연구와 더불어 유전자 재조합, 단백질 공학 기술, 단백질 생산 정제 기술 등의 뒷받침이 반드시 수반되어야 가능할 것이다.

 

차세대 항체 치료제로서의 확장 가능성이 매우 크다는 장점으로 이중항체 개발 분야의 경쟁은 점점 치열해지고 있으며 글로벌 거대 제약/바이오 기업에서부터 에이비엘바이오와 같은 바이오벤처 기업까지 다양한 형태의 수 많은 제약/바이오 회사들이 경쟁에 뛰어들어 회사의 사활을 걸고 개발 경쟁을 벌이고 있다 (그림 2). 에이비엘바이오외에도 국내의 몇몇 제약/바이오 기업 및 바이오벤처 기업들이 이중항체를 이용한 치료제 개발을 진행하는 것으로 알려져 있다. 아직까지 개발 기술력, 연구개발 역량 및 경험이나 연구비용 등의 모든 면에서 글로벌 거대 제약/바이오 기업에 비해 국내 바이오 회사들의 경쟁력이 상대적으로 취약하지만 각 회사별로 차별화된 맞춤 개발 전략을 세우고 연구개발에 정진하다 보면 가까운 미래에 에이비엘바이오를 비롯한 국내 바이오 기업들도 글로벌 회사들과 어깨를 견줄 만한 이중항체 신약 치료제를 개발할 수 있을 것으로 기대한다.

 

 

그림 1. 이중항체 개발 회사 경쟁 구도 분석

(후보물질의 개발단계 및 회사규모에 따른 분포)

 

 

 

참고문헌

1.     Husain B. & Ellerman D. Expanding the boundaries of biotherapeutics with bispecific antibodies. BioDrugs (2018) 32:441–464.

2.     Yu S. et al. Recent advances of bispecific antibodies in solid tumors. J Hematol Oncol. 2017 Sep 20;10(1):155.

3.     Brinkmann U. & Kontermann R.E. The making of bispecific antibodies. MAbs. 2017 Feb/Mar;9(2):182-212.

4.     What are the challenges to making bispecific antibodies? Gaurav Chaudhary, Chief Executive Officer at Roots Analysis. Quora. Apr 9, 2018.

 

 

 

 

 

 

 

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Posted by 코디네이팅센터

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