차기원 (KBioHealth 신약개발지원센터/CoGIB  수석연구원)



기: 들어가는 말


1. 기초연구의 산물이 응용개발을 거쳐 사람의 유용한 도구가 되거나 건강을 위해 뭔가가 만들어지는 것을 볼 수 있다는 것은 참 설레는 일이다.  간단히 변형된 삽과 호미일 수도 있고, 전구, 전화나 컴퓨터를 거친 스마트폰일수 도 있다.  하물며 약이없어 조기에 죽을 수 밖에 없는 인간의 생명을 살리는 신약개발 분야는 더욱 설레는 일이 될 것이다.  특히 그 과정을 바로 옆에서 볼 수 있다는 것은 특권중의 특권이다. 


승: 본말 하나


텃밭에서 식물을 키우다 보면, 이도 생명인지라 시들한 것은 안타깝고, 이들을 보면서 물을 좀 더 잘 주기 위해 호스라인을 바꾸어 이어 붙여 개량하기도 하고, 어릴 적 어깨 넘어 본 기억을 더듬어 돌 추를 매달아 자동으로 기울어지는 두레박을 만들어 보기도 하는데, 이러한 작은 개선과 발명(?)과 개발은 혼자 해도 재미도 있고 할 만하다.  하지만, 모든 발명과 개발이 이리 간단하지는 않으며 특히 인간의 생명을 다루고 연 10조 이상을 벌어들이는 블록버스터 바이오신약개발의 경우, 안전성 이슈로 임상 중 생명을 잃게 할 수도 있는데다가, 한 달 빠른 개발의 경우 월 4,000억 원이 유익으로 돌아오기에  혼자 할 수 있는 일은 더더군다나 아니며 다수기관과 다수 관련자 사이에 훨씬 더 통합적/유기적 코디네이팅이 필요한 분야이다.   


복잡도로 따질 때, 전구/자전거는 수백 개, 전화기/자동차/스마트폰은 수천-수만 개, 비행기/인공위성은 수십만-수백만 개의 부품과 기술이 조립되어야 한다고 들은 적이 있는데, 바이오신약은 그 이상의 차원이라 하겠다.  자전거나 자동차는 마니아 한사람이 만들기도 하고 에디슨 연구소같이 1인이 이끄는 1세대 연구개발 작은 연구소로도 충분하다.  전화기 정도의 더 복잡한 과정의 결과물만 해도 여럿의 협력이 필수이며 각 프로젝트를 나누어주는 Top-down 벨연구소가 성공적 2세대 연구개발 연구소의 효시로 본다.  핸드폰 자동차까지는 우리나라도 두각을 나타내 본 적이 있거나 현재 그리하고 있고 또한 월드마켓의 십여% 이상까지 차지하며 체감할 정도로 국가의 위상을 높이기도 하지만 성격상 2세대 연구개발 범주를 벗어나지 않는다.  


그 다음은 무얼까? 우리나라의 인적자원에 기반을 둔 해결가능성 및 규제승인 체계의 준비 정도로 볼 때 현재의 바이오시밀러를 계단으로 하여 신약분야, 글로벌 첨단의약품 분야일 수 있다고 감히 예상해 본다.  이를 위해서는 2세대식의 Top-down 프로젝트 배분만이 아니라 현장사이의 횡적소통이 중요한 3세대 이상의 연구개발 개념이 필수적이며, 더 나아가 “Bottom”(현장)의 자율과 역량을 이해하는 “Up”(리더/관리/경영)이 Value addition(가치추가)을 얻어내는 “Value additive Bottom Up” 개념의 4세대 연구개발까지를 내다볼 수 있으면 금상첨화일 것이다.  


전: 본말 둘


신약분야, 특히 글로벌 첨단의약품 분야는 우리나라가 10여 년 전에만 해도 감히 넘볼 수 없는 분야였는데, 다행스럽게도 지금은 많은 부분이 매우 달라져 있다.  


일례로 2016년도에 H약품이 사노피에 4.8조원의 기술수출을 성공하면서 자동차를 몇 십만 대 팔아야 비슷한 수익이라고 비교 받는 등 각광을 받았었다. 바로 몇 주 전에도 2년 전 창업한 작은 A기업이 5천만 달러의 기술수출 실적을 올리며 제약 바이오 분야를 띄우고 있다(물론 H약품은 이미 2003년도에 연구를 시작한 이래 중단 없이 지속 개발하였고, A사도 핵심 연구원들의 몇 십 년 지속경험이 있었음을 주지해야 할 것이다)   


이 지점에서 한 가지 짚고 넘어갈 사안이 있다.  기술료 4.8조원을 국내 H약품에 지불하고 기술을 산 사노피는 대체 어떤 회사일까? 당시 1년 46조원의 매출에 40% 넘는 수익률, 기술사용 보호기간의 단순계산으로만 해도, 가져간 4.8조 기술을 사용하는 20년간 약 1,000조원의 매출이 이루어지고 400조원 이상의 수익을 올리는 단일 제약기업임을 쉽게 알 수 있다.  전 세계 매출 4위라면 이보다 큰 3개의 글로벌 제약사가 또한 버티고 있는 것이다.   


그렇다면 자동차(약 600조)/전자(약 400조)/조선 산업(약 150조)의 글로벌 매출액을 모두 합해도, 2017년 기준 1,200조로 이를 뛰어 넘는 단일 업종 제약∙바이오분야이고, 2020년에는 1,600조가 된다는데, 우리나라 일반인이 느끼지 못하는 온도차는 어디에서 기인한 것인가?  


1) 첫 번째 이유는, 3-4년 전만 해도 우리나라는 월드마켓의 0.6% 안팎밖에 차지하지 못할 만큼 제약∙바이오분야는 전체 크기만 클 뿐 “우리 떡이 아닌 남의 떡”이라는 생각 때문이었을 것이다.  하지만 지금은 국내 바이오∙제약 산∙학∙연∙관의 노력의 결실이 맺어지기 시작해, 전체시장 크기에 더해 우리의 월드마켓 지분도 1.4% 가까이 두 배가 넘는 엄청난 신장을 하였다. 


우리나라의 기술 라이선싱 수출도 그간 한 두예로 끝났던 것이 아니라 1997년 팩티브 기술수출이래 이에 자극받아 시작한 바이오∙제약분야에서 6년 후부터 매년 꾸준한 라이선싱 아웃이 있어왔고, 올해는 벌써 수건, 이글을 쓰는 중에도 CoGIB이 지원하여 왔던 K사가 중국 1개의 성에만 국한하여 2,300억 원의 수출 결과를 알려온다. 특히 이 중 중점 지원하였던 줄기세포치료제/유전자치료제를 볼 때 연평균 24.6% 이상 기하급수적으로 성장 중이며, 최근 CAR-T 유전자세포치료제 Kymriah와 Yescarta 신약은 미 FDA 승인 및 출시와 함께 건당 47만 오천 달러와 35만 달러로 각각 고액 책정되어, 2017년 20M$, 7M$에서  2024년도에는 1,250M$, 2,260M$ 비약 급성장중이다(표 1). 더욱 중요한 것은 CAR-T의 경우 85% 이상의 완전 관해율로 보고되면서(제조 중 사망을 제외하면 90% 이상이라고 함) 급성백혈병을 “곧 죽음을 기다리는 병”에서 “이병으로는 죽기 어려운 병”으로 새로이 자리매김하였다.  이미 포화상태의 자동차/전자/조선에서 기대하기 어려운 수치이고 향후 가능성이다.       



CCell Therapeutics(전체질환) : Evaluate Pharma 시장분석 2018.07.23



2) 두 번째는 초기 투자 장비와 비용, 전문 인력이 엄청나게 필요한 분야라는 것이다.  신약 한 개의 성공에 5년 전 평균 1조원이 소요되고, 현재는 2.6조원으로 늘어나 있고, 과거의 한국 경제로서는 발목을 잡는 항목이었다.  하지만, 반도체 분야만 해도 탕정에 파주에 10조 투자, 20조 투자를 당연 시하는 현재는 바이오신약이 다음 단계의 기간산업으로, 국내 전문 인력 고용으로  충분히 해볼만 하다는 생각이다.  


3) 세 번째로 신약연구개발은 기초(대학, 연구소)/병원/회사/식약처/투자자 등 서로 다른 다기관간 접목, 소통 및 통합 즉, 코디네이팅이 요구되는 또 다른 차원의 어려운 과정을 넘어가야 한다는 것이다. 이 부분이 한국 문화에서는 가장 어려웠던 부분이 아니었나 싶다. 필자가 있었던 과거 수렵사회 기반의 미국만 해도, 소통은 생존의 도구였고 지금도 소통과 대화∙협의는 생활과 문화의 일부분이다.  


반면, 평생 같은 사람을 보고 사는 농경사회 기반의 한국은 눈빛만 봐도 알 수 있었던 사회라서 서로 다른 장소, 서로 다른 분야의 사람들과 대화∙협의 자체가 익숙지 않고, 해결해야 할 숙제이다.  게다가 일제강점기와 군사문화를 아직 벗어나지 못하고 쿠바 침공 실패의 경직된 회의의 역사에서도 배운바 없이, 아직도 앞서의 1세대식 연구개발을 추구하는 일부 경영 환경은 지금까지도 첨단의료개발 분야에서는 큰 걸림돌이 되고 있다.




결: 맺음말 


신약개발은 평균 13.5년 최소기간 7년 이상 걸리고, 비용투입 시점과 비용회수 시기가 다르고 회수기관까지도 다를 수 있는 분야이다.   


이를 해결하고자 다행스럽게도 정부의 복지부/과기부/산업부가 하나가 되어 한국 특이적인 Public Private Partnership의 기치 아래, 정부와 공공이 공백부분을 보완하기로 벌써 2003년도에 중요한 결단을 하여,  첨단복합단지 공공기획과 함께 첨단의료산업진흥재단이 생기고 신약개발지원센터 안에 지원 장비가 4년 전 도입되어, 이를 활용한 신약개발 공백기술개발 후 검증된 기술제공이 이미 시행 중이다.  


이와 더불어 글로벌 첨단바이오의약품 코디네이팅센터(CoGIB) 사업 또한 연이어 시행될 수 있어서 최근 3년간 관련 후발바이오기업 밀착지원/라이선싱 아웃 노하우까지 겸비할 수 있게 되었기에, 과거의 양상과 다른 경쟁력으로 향후 우리나라의 제약∙바이오 분야를 보아야 한다는 것이다. 간략히 상기 표에 그간의 성과를 정리한 바, 실제 도움이 되는 소그룹 네트워크 미팅, 밀착하여 지원하는 식약처와의 pre-consulting, 선발기업의 개발사례를 심도 깊게 소통시키는 미니설명회 등은 CoGIB만의 트레이드마크와 노하우로 자리 잡았다 할 수 있겠다.  이러한 결과 중 공표 가능한 것은 웹페이지(www.cogib.kr)와 Blog(cogib.tistory.com) 및 격주 이메일로 눈앞 컴퓨터/스마트폰으로 배달되는 e-News & Trends 뉴스레터로 적시 제공되어 관련 정보자원화 되었음도 자부할 수 있다.






이제 3-4년간 성공적으로 장비뿐아니라 기술을 갖추고 노하우를 축적한 바이다.    글로벌 2상과 3상을 이미 진행하고 있는 줄기세포/유전자치료제 4개의 한국 대표기업을 첨단기술, 임상, 인허가, 회계, 홍보, 투자분야 등 각 소위원회 전문가와 공동체로 지근거리에서 지속적으로 지원하며 애로사항파악 해결의 경험 또한 있었다.    


후발기업 Pre-컨설팅 시에는 다수의 관련 기업과 함께 식약처 관련부서와 Pre-컨설팅 미팅을 주관하여 1년 여간 지속적으로 코디네이팅하며 바이오개발사의 시각과 규제기관의 시각이 모두 아우러져야 하는 구체적 사례도 축적해 놓았다.    


수십 년간 기초연구에 쏟은 자원이 훌륭한 논문으로 나왔으나 가공되지 못한 형태로 국내에 산재해 있고, CoGIB의 확보자산이 사장되지 아니하고, 이후로는  Next Generation CoGIB으로 “첨단바이오의약품기업 육성 Hub”로 업그레이드되어 더욱 가속화할 때이다.  


지난 한해에만 바이오관련기업이 1,400여개가 생겼다고 하는 소위 바이오붐 적기이기도 하다.  스타트업, 벤처 및 중소 바이오 후발기업육성의 허브로서, 중견바이오기업의 파트너로서, 태동하는 바이오 대기업의 공백 채움 기능으로서 자리매김하고 키자람하는 허브가 될 것을 성공적인 한국바이오의약개발 생태계와 함께 기대해 본다. 


















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■ 서두


의약품 개발을 위해서는 고려할 부분이 매우 많다. 특허, 생산, 시장성, 판매/마케팅전략, 재무관리, 자금조달, 투자유치, IR, IND, NDA, 규제, 경제성평가 등 여러 분야의 긴밀한 협력과 시행착오가 없어야 비로소 의약품이 시판될 수 있다. 


기존 인허가 경험이 없는 바이오벤처의 경우에는 PM(Project Management)의 역할을 할 수 있는 인력이 부족하고, 첨단바이오의약품인 세포치료제, 유전자치료제 등의 경우에 세계 최초라는 수식어가 붙는 의약품이 많아 기존에 벤치마킹할 수 있는 인허가 및 임상 사례가 없어 어려움이 가중되는 것이 사실이다. 


식약처에서는 올해 상반기에 세포치료제, 유전자치료제 등을 대상으로 하는 첨단바이오의약품법의 제정을 통하여 기존 허가 규정에 얽매이지 않는 더욱더 유연한 심사를 할 예정으로, 업계에서는 제품개발초기부터 TPP(Target Product Profile)를 명확히 하고 사전질의, 사전검토, 마중물사업 등을 활용하여 식약처와의 접점을 넓혀야 한다. 


본 글을 통하여 개발초기에 유용하게 이용할 수 있는 인허가 및 임상 관련 정보원과 활용방안을 소개하여 드리며, 이를 통하여 바이오벤처업계가 식약처, CRO, 개발 관계자들과의 원활한 R&D 소통을 할 수 있는 단초가 되었으면 한다.



1. GRP, MaPP



MFDS는 심사자와 민원인간의 눈높이를 맞추어 성공적인 제품개발로 나아가게 하는 노력의 일환으로 GRP(Good Review Practice)와 MaPP(Manual of Policies and Procedures)를 배포하고 있다. 또한 업계에서 원하는 가이드라인을 주기적으로 수요 조사하여 반영하고 있다. 제품 개발 초기에 GRP, MaPP에 대한 종합적인 검토가 선행되어야 한다. 


GRP, MaPP 및 가이드라인은 식약처 “공무원지침서·민원인안내서”에서 일괄검색이 가능하다.

http://www.mfds.go.kr/index.do?mid=1769


참고로 US-FDA의 경우에는 하기의 사이트를 이용하면 된다. https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ManualofPoliciesProcedures/default.htm



2. IND Toolkit



해외에서는 IND를 진행하는 데에 필요한 인허가 및 임상정보 등을 웹사이트를 통하여 종합적으로 제공하고 있는 곳이 있는데, 이를 일컬어 IND Toolkit이라고 한다.


전체의약품 대상으로 한 IND Toolkit도 있으며, 분야를 한정한 희귀의약품, 줄기세포치료제, 방사성의약품 Toolkit 등도 있다. 일반적으로 정부(규제)기관 및 대학 등에서 제공하고 있으며, IND 진행시 필요한 문서, 규정, 고려할 사항 등을 전체적으로 살펴볼 수 있다. 


전체의약품대상 IND Toolkit(예시)

https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/ApprovalApplications/InvestigationalNewDrugINDApplication/default.htm


세포 및 유전자치료제 특화 IND Toolkit(예시)

UK Stem Cell Toolkit으로 줄기세포치료제 및 유전자치료제를 10개로 세부 분류하여 관련 규정 및 고려할 사항 등을 제공하고 있다.

http://www.sc-toolkit.ac.uk/scenarios.cfm



3. clinicaltrials.gov, opentrials.net



임상자료를 찾기 위하여 가장 많이 이용하는 사이트는 clinicaltrials.gov이다. 

본 사이트는 스폰서가 입력한 임상시험계획서(Protocol) 및 임상시험결과보고서(CSR)를 기반으로 하여 정보를 제공하고 있다. 


이용자는 검색(일반 및 고급검색)을 통한 결과를 페이지 상에서 확인하거나 검색 결과를 다운로드하여 여러 임상을 비교분석할 수도 있다.


분석할 때 보통 CSV로 다운로드 하는데, 이 때 CSV에 포함된 정보는 매우 제한적이다. 따라서 본인은 하단의 XML로 다운로드하여 분석하는 것을 추천한다.


참고로 Excel에서 XML 파일을 보기 위해서는 개발도구를 이용해야 된다.(참조: 구글 검색 “XML 데이터 가져오기”)  





clinicaltrials.gov의 API를 AACT를 통하여 다운로드 또는 직접 접속하여 이용할 수 있다. 데이터과학자들을 위하여 R & Rstudio, SAS, ORACLE pgADmin(PostgreSQL)을 이용한 접근방법을 소개하고 있다.  


본인은 데이터과학자는 아니지만 pgADmin(PostgreSQL)을 이용하여 간략한 분석을 수행할 수 있었다. 


AACT의 API를 통하여 제공되는 자료는 Measure, Design, Outcomes 등 총 42가지의 카테고리를 세분화한 테이블로 구성되어 있으며, 각각의 테이블은 공통된 식별자인 nct_id로 연결되어 있어, 전체적인 임상 트렌드를 파악하거나 원하는 정보를 선별하고자 할 경우 유용하다.

AACT: https://aact.ctti-clinicaltrials.org/


추가적으로 하기 링크를 주소창에 입력하여 AllPublicXML을 다운로드할 수도 있다. 올해 3월 1일 기준, 26만 7천여 개의 개별 임상 데이터(XML)를 포함하며, 파이썬 등을 통하여 분석이 가능하다.  

https://clinicaltrials.gov/AllPublicXML.zip


참고로 clinicaltrials.gov와 유사한 “Open Trials”는 미국 및 유럽 임상정보에 Pubmed 등의 정보를 추가하여 통합적으로 제공하고 있으며, 오픈 API도 제공하고 있다.(PostgreSQL로 분석가능)

https://opentrials.net/

API: https://explorer.opentrials.net/data



3. IPD(Individual Participant Data), Protocol, CSR, 생체시료 등의 공유



clinicaltrials.gov의 검색결과를 들여다보면 IPD sharing이라는 문구를 볼 수가 있다.


IPD는 Individual Participant Data의 약자로 환자특성에 관련된 정보(weight, blood pressure, heart rate etc.), 환자의 병력, X-ray 이미지, 처방정보, 부작용정보 등을 포함한다. 


IPD 이외에 함께 sharing되는 정보로는 익명화된 data, Blank CRF, Dataset specifications, Protocol, Statistical Analysis plan, Analysis programs, CSR 등이며, BioLINC에서는 추가적으로 생체시료, 세포주, 혈액 샘플 등도 함께 제공하고 있다.     


IPD sharing은 특히 publicly funded 임상의 경우 활발하며 주요 제공사이트는 하기와 같다. 기본적으로 회원가입이 필요하며, Protocol의 경우는 승인절차 없이 다운로드가 가능하나, 기타 CSR, 통계 분석용 data 등은 별도의 요청 및 승인 과정이 필요하다. 


-BioLINCC: 대표적인 미국의 IPD 정보사이트, 생체시료 및 세포주 등도 제공

https://biolincc.nhlbi.nih.gov/home/


-CDSR: 다국적 제약사 주도의 IPD 정보 제공

https://www.clinicalstudydatarequest.com/


-YODA: 249개의 임상시험정보 제공

http://yoda.yale.edu/how-request-data


-Project Data Sphere: 143건의 임상 dataset제공

https://projectdatasphere.org


-Clinicaldata: EU회원국 회원은 다운로드 가능, 일반회원(비EU회원국)은 열람 가능 

https://clinicaldata.ema.europa.eu/web/cdp/home


 


■ 맺음말


임상개발전략수립에 도움이 될 것으로 생각되는 사이트들을 추천하였다. 다만 사이트도 여러 개이고, DB 프로그램을 활용하는 경우도 있으며, 회원가입 및 요청서 작성 등의 까다로운 부분 등이 있어 각자의 여건에 맞은 정보의 접근 및 전략이 필요하다.


전체적으로 GRP/MaPP, IND Toolkit, clinicaltrials.gov(또는 opentrials.net)의 경우에는 Open Access가 가능하여 이용이 편리하지만, 대부분의 IPD 등을 제공하는 사이트는 회원가입, 자료요청 및 승인 등의 절차를 거쳐야 되므로 이용하기가 까다롭다. 그러나 일부 IPD 제공사이트는 Open Access가 가능하므로 먼저 이용할 것을 권한다.  


GSK IPD: https://www.gsk-clinicalstudyregister.com


다양하게 여러 곳에 산재된 정보는 한편으론 정보 이용자의 부담으로 작용하며, 특히 IPD 등의 자료는 정보의 취득 및 접근이 매우 제한적이다. 


이러한 Unmet Needs를 해결하기 위한 노력의 일환으로 영국의 MRCT에서 VIVLI Platform을 구축하고 있으며, 올해 7월에 전 세계 임상정보를 통합하여 제공할 예정이다. 동 시스템이 임상정보 공유에 대한 사회적인 공감대를 강화시키고 정보의 공유 확대로 이어지기를 기대한다.


또한 정보이용자가 편리하게 정보를 이용하고 더 나아가 동 정보의 효율적인 활용을 통하여 국내 연구개발 역량이 더 한층 강화되길 기대한다.


VIVLI Platform: http://vivli.org/



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윤경식, 정선미 (보건산업진흥원 R&D본부 산업기술혁신단)



첨단바이오의약품 글로벌진출사업(가칭 글첨바 사업)은 첨단바이오의약품(세포치료제 및 유전자치료제)의 출시 및 글로벌 바이오기업 육성을 위해 보건복지부와 과기정통부 2개 부처의 공동투자(보건복지부-전문기관 한국보건산업진흥원, 과학기술정보통신부-전문기관 한국연구재단)로 지원한 사업으로  2015년도부터 2017년까지 정부지원금 총 38,750백만원(2개 부처 50% 투자)으로 연구과제(바이오기업) 4개 과제, 코디네이팅센터(CoGIB) 기능의 연구지원 1개 과제를 지원하는 사업이다. 전세계적인 HT의 중요성이 부각되고 있는 시기에 국내에서도 전 세계적으로 통할 수 있는 첨단 의약품의 출시를 간절히 바라는 마음이 아마도 이 사업의 태동에 기여하게 된 것으로 판단된다.


우리는 지금 인공지능, 빅데이터와 같은 4차산업혁명의 보건의료분야의 요소들이 첨단 바이오의약품 신약 개발, 재생의료, 정밀의료의 형태로 구현되는 시대에 살고 있다. 이러한 급변하는 바이오-의료환경 하에서 수행된 글첨바 사업이 가지는 의미는 각별하다고 할 것이다. 이 연구과제를 통해서 국내 첨단바이오의약품의 수준을 글로벌 시장 수준으로 상향시킬 것으로 기대하였으며, 추가로 이러한 글로벌 수준의 첨단 바이오의약품의 성공사례를 많은 국내 기업들이 공유하고 이를 통해 국내 제품개발의 수준이 글로벌에서 통할 수 있는 제품개발까지 상향된 목표 설정으로 이어지기를 기대하였다. 


연구과제들은 첨단바이오의약품 분야에서 기업이 보유한 파이프라인의 국내외 임상제품 개발, 조기 상용화, 글로벌 진출, 후속·백업 파이프라인 확보 및 생산·공정·품질 개선 등을 연구목표로 하였다. 또한 오송첨단복합단지(KBIO)의 CoGIB에서 수행한 연구지원과제는 연구과제의 행정지원(사업운영 및 행정지원), 사업의 성과 관리 및 홍보(보고서 발간, 성과보고서, 언론 홍보 등) 및 후발 바이오기업의 육성을 위한 백서발간, 네트워크 구축 등을 수행하였다.


본 사업의 연구과제는 첨단기술, 임상인허가 및 홍보·성과확산 소위원회의 지속적인 연구진행(마일스톤) 모니터링을 통해 3년이라는 단기간 동안 괄목할 만한 사업성과를 거둔 것으로 판단되고 있다. 대표적인 사업성과로 2016년 “인보사 제조에 대한 기술이전(‘16. 11월)” 및 2017년 ‘인보사 케이주’ [각주:1]인보사 케이주 : 국내 신약 제29호, 국내 최초 유전자치료제 및 세계 최초 동종세포 골관절염치료제(식약처 보도자료)

의 품목허가(‘17. 7월) 획득이 있다. 


그밖에 주요 개발 품목의 국내외 상위단계 임상시험 진입 18건, 국내외 특허 출원·등록 23건으로 성공적인 사업성과를 도출하였다. 국내 줄기세포치료제, 유전자치료제 시장이 이제 막 시작하는 시기에 제품의 수준을 글로벌을 목표로 하는 정도로 상향 조정함으로써 이 연구과제들은 후발기업 제품의 목표를 국내에 한정된 것이 아닌 글로벌에서 통할 정도의 제품으로 상향할 수 있다는 자신감을 심는 데도 크게 기여한 것으로 판단된다. 이것은 국내 바이오기업에 대한 시의적절한 정부 R&D 기획·지원, 전문기관의 전문적인 사업 관리 및 오송첨단복합단지 코디네이팅센터에서 수행한 성과 창출 노력의 시너지 효과라고 생각된다.


‘세포치료제와 유전자치료제’에 대한 선택과 ‘글로벌 진출’을 위한 집중 투자로 진행된 본 사업은 사업의 기획·관리가 얼마나 중요한 가를 보여준 사업이다. 국내 바이오기업이 필요로 하는 정부 지원의 의미를 파악한 사업기획, 전문가의 기술력 검토를 통한 과제관리 및 글로벌 진출을 위한 컨설팅이 사업을 성공적으로 이끈 핵심이라 할 수 있을 것이다.


본 사업이 갖는 가장 큰 의미는 국내 바이오기업에 대한 재정적, 기술적 지원을 통해 글로벌 진출의 교두보를 마련한 것이며, 이는 국내 바이오기업의 성공적 글로벌 진출을 기대하게 하는 고무적인 현상이다.  앞으로도 국내 연구환경을 잘 이해하고 정부의 적절한 개입이 필요한 시기에 맞춘 사업 기획, 전문기관의 전문적 관리 및 기술력 확보를 위한 연구기관의 노력이 합해진다면 국내 바이오 산업계의 성공적인 글로벌 진출을 지속적으로 이루어 낼 수 있을 것으로 기대해본다. 


Table 1. 첨단바이오의약품 글로벌진출사업 지원현황(보건복지부 지원 현황, 총액은 아래 금액[각주:2]) 


연번

과제명

연구기관

지원연구비(백만원)

2015

2016

2017

19,375

7,500

6,250

5,625

1

글로벌 도약을 위한 차세대 줄기세포치료제 플랫폼 구축과 질환별 파이프라인 개발

메디포스트()

4,415

1,765

1,400

1,250

2

바이러스 감염 질환에 대한 DNA 기반 유전자치료제의 글로벌 임상시험 및 후속 파이프라인 구축

제넥신

4,415

1,765

1,400

1,250

3

박시니아 바이러스 기반 차세대 유전자 항암치료제(펙사벡) 개발

신라젠()

4,440

1,765

1,425

1,250

4

퇴행성관절염 치료제 인보사의 글로벌 상업화 및 후속파이프라인 개발

코오롱

생명과학()

4,105

1,455

1,400

1,250

5

글로벌 첨단바이오의약품 기술개발 사업 연구지원

오송첨복재단

2,000

750

625

625



Table 2. 2015-2017년도 첨단바이오의약품 글로벌진출사업 연구성과

구분

과학적성과

기술적 성과

경제적 성과

논문

특허

임상승인

제품

개발

기술이전

SCI

SCI

출원

등록

국내

국외

계약금

로열티

6

5

13

10

5

13

1

273억원

4,716억원

2015

-

-

1

2

-

1

-

-

-

2016

3

3

9

8

2

9

-

273억원

4,716억원

2017

3

2

3

-

3

3

1

-

-


Fig. 1. 첨단바이오의약품 글로벌진출사업의 ‘제품개발’ 연구성과


 




 - 제품명 : 인보사케이주

 - 품목허가 번호 : 의약품 제38호(’17. 7월)

 - 품목허가 기관명 : 코오롱생명과학(주)

 - 의의

  · 국내 신약 제29호 및 국내 최초 유전자치료제

  · 세계 최초 동종세포 골관절염치료제


  1. 인보사 케이주 : 국내 신약 제29호, 국내 최초 유전자치료제 및 세계 최초 동종세포 골관절염치료제(식약처 보도자료) [본문으로]
  2. KIND(한국거래소 전자공시) : 코오롱생명과학, 투자판단 관련 주요경영사항(2016.11.01.) [본문으로]
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박정태 한국바이오의약품협회 전무


구글 엔지니어링 디렉터 레이 커즈와일 박사는 2030년대에 AI를 통한 ‘부활’하는 미래를 제시했다. 2030년대가 되면 ‘나노봇(Nanobots)’이 인간의 뇌에 이식되고 이를 통해 인간의 뇌는 클라우드에 연결되어 인간의 생각이나 기억을 저장할 수 있다. 또한, 이러한 나노봇은 인간의 태생적인 면역시스템에 종말을 가져와 암을 포함한 인간의 모든 질병을 치유한다. 나노봇을 통해 '근본적인 생명 연장(radical life extension)'이 가능해져 영생에 한 걸음 더 다가설 수 있다.


 알지네이트(해조류 추출 점성고무) 캡슐을 이용한 췌도세포 이식이나 iPSC(역분화줄기세포 또는 유도만능줄기세포)를 이용한 미니 뇌, 바이오잉크 3D 프린터로 만든 인공 장기, 질병의 원인이 되는 DNA 서열을 교정하는 유전자가위 기술 등 병의 증상을 완화하는 수준이었던 의료는 어느새 질병의 완치와 예방이라는 미래를 그리고 있으며, 인류는 고장 난 장기를 부작용 없이 대체하며 노화와 죽음으로부터 멀어질 준비를 하고 있다. 


 앞서 간략히 든 두 가지 예시들은 수년 전 SF 소설/영화에 등장한 바 있다는 것 말고도 또 다른 공통점이 있다. 모두 ‘첨단바이오의약품’에 속한다는 점이다. 의약품과 융복합 의료기기에 해당하며, 또는 그 경계 영역에 해당하는 것들이 첨단바이오의약품이다. 제품의 형태가 다양하고 투여 방식은 의료기기(기계, 기구, 재료)와 의약품(주사제, 정제, 액제) 경계 수준에 속하는 첨단바이오의약품은 세포와 조직을 사용하니 단순 상품으로 보기 어려운 측면이 있다. 


인체유래물인 조직, 세포를 이용하기 때문에 첨단바이오의약품은 더욱 까다롭다. 기증자(유래물) 또는 제조과정 중 감염이나 오염으로 인해 치료제가 더 큰 위험 요소로 발전할 수도 있으며, 살아있는 물질을 제품화하였으니 유효기간도 짧다. 보관과 운송, 취급 단계에서도 일반의약품보다 더 주의가 요한다. 뿐만 아니라, 한 번 체내에 투여되면 이후 수년간 체내 유지되어, (심지어 회수도 불가능한 형태이므로) 장기적인 추적관찰도 필요하다. 최신의 기술인만큼, 의학적 불확실성이 잠재되어 있어 위해성 관리도 요구된다. 


이처럼 까다로운 첨단바이오의약품의 특성으로 인해 미국, 유럽, 일본 등 다수 선진국은 이미 합성의약품과 첨단바이오의약품을 구분하여 별도의 관리체계를 구축하고 있다. 미국은 FD&C Act.(식품․의약품․화장품법)를 의약품과 첨단바이오의약품에 공통 적용하면서 바이오의약품에 대해 PHS Act. 351(공중보건법)을 적용하고, 특히 세포․조직유래 제품(HCT/Ps)에 대해서는 21 CFR 1271을 추가 적용하고 있다. 유럽은 Directive No.2001/83/EC 및 Regulation No.726/2004를 통해 의약품 공통 규정을 유지하면서 별도의 ATMP(Regulation No. 1394/2007 on Advanced Therapy medicinal Products)법을 두고 있다. 이들은 별도의 법을 근거로 하여 기존의 의약품과 구분되는 첨단바이오의약품을 알맞게 정의하고 있으며, 맞춤화 된 안전관리체계를 운영하고 있다. 

 

 이에 우리나라에서도 첨단바이오의약품법을 별도 제정하려는 노력이 활발하다. 합성의약품 위주의 약사법에서 고려되지 않는 살아있는 원료의 위험성, 의학적 불확실성, 체내 장기분포 등을 관리할 수 있는 맞춤형 규제 방안을 마련하기 위함이다.


 지난해 하반기에 발의된 첨단바이오의약품법(정춘숙 의원실, 더불어민주당)에는 원료단계 안전관리를 위해 조직과 세포의 채취 시 동의, 감염성 질환의 전파를 예방․관리하기 위한 병력 검토 및 검사, 공여자 추적 체계 준수사항 규정 등이 담겨 있다. 첨단바이오의약품법이 시행되면 안전관리 사각지대의 해소 뿐 아니라 인체유래물질 사용에 대한 윤리성도 확보하게 된다. 


 더 깊이 들여다보면, 첨단바이오의약품의 전주기 안전관리는 원료 뿐 아니라 채취부터 사용단계, 시판 후 장기추적조사까지 이어진다. 줄기세포 또는 동물의 세포․조직을 이용한 품목과 유전자치료제로 장기추적조사 대상을 정하며 이상사례에 대한 조사와 투여내역 등록 등 필요사항을 규정한다. 이대목동병원 신생아중환자실의 안타까운 사건을 토대로 정부와 의료계의 병원 감염관리 체계 및 현황을 떠올리면, 이러한 안전관리 규제는 국민 보건 측면에서 반드시 필요한 부분으로 비춰진다.


 첨단바이오의약품법의 내용과 그 효과가 온전히 안전성 측면에만 집중하여 개발사를 규제하고 있는 것은 아니다. 규제과학센터 설립, 규제로드맵 제시 등 정보․기술적 지원의 인프라 구축을 통해 업계를 지원하는 내용까지 내포하고 있어, 첨단바이오의약품 산업의 안정성 향상과 산업발전의 촉진을 동시에 도모하고 있다.


 특히 첨단바이오의약품법 제정을 통해 앞서 말한 제외국과 규제조화가 되는 점은 산업 육성 측면에서 매우 중요하다. 세포치료제와 유전자치료제는 현행 고시 정의를 수정 및 반영하고, 기존 약사법에서 다뤄지지 않는 조직공학제제와 융복합제제를 규정하는 것은 현재 품목 경계가 불분명한 그레이존 제품에 대해 과학적 권고사항과 규제방향을 제시한다. 연구개발 시행착오를 최소화할 수 있도록 하는 효과 뿐 아니라 국제조화 된 규제를 제시함으로써 아직 산업발전 초기단계인 첨단바이오의약품 산업분야 세계 각국 경쟁에 우리가 본격적으로 뛰어들 수 있는 토양을 만들어지는 셈이다. 신기술이 접목된 초기 사업 분야는 국제동향과 기술변화 속도에 시의 적절하게 대응할 수 있도록 국제조화 된 규제 시스템의 확립 여부가 중요하다는 것을 우리는 빅데이터 관리 및 사업화 과정이라는 선례에서 배웠다고 생각한다.


 합리적인 허가관리가 또한 가능해진다. 모든 의약품의 대해 동일한 허가 및 심사절차가 적용되고 있었던 기존과 달리 의료적 수요가 높은 제품에 대한 합리적 허가체계로 환자의 치료기회가 확대가 가능해진다. 기존부터 생명이 위급하거나 대체치료제가 없는 질환 등 의료수요가 높은 경우 합리적 허가관리에 대한 요구가 지속되어 왔다. 이에, 첨단바이오의약품법에서는 생명을 위협하거나 대체치료수단이 없는 질환 또는 기존 치료법에 비해 높은 가능성을 보이는 제품 등을 허가심사의 신속처리 대상으로 지정하고 처리하는 절차 등을 법률로 규율하여 첨단바이오의약품의 품질향상과 안전성·유효성을 확보하도록 했다. 이는 첨단바이오의약품의 제품화를 촉진해 환자들의 치료기회를 보다 확대할 수 있을 것으로 기대한다.


 마지막으로, 첨단바이오의약품법은 미래 기술 변화속도에 유연하게 대응할 수 있는 규제체계 확립을 가능하게 한다. 현재로서는 급속도로 변화하는 기술·규제동향에 대하여 정부·산업계가 시의적절하게 대응하는데 필요한 정보나 전문인력이 부족한 실정이다. 또한 첨단기술을 적용한 제품은 명확한 품목분류나 적용규제들이 없어 개발사들의 연구개발 초기 단계에서 큰 혼란으로 적용하고 있다. 이에 첨단바이오의약품법 내에 소규모 ․ 환자 맞춤형 제품의 특성을 고려하여 제조업에 필요한 시설기준, 품목허가 시 자료요건 등을 기존과 달리 규정하는 부분도 실제 개발자들에게 합리적인 허가조건을 제시한다는 측면에서 중요하다. 이와 더불어, 첨단바이오의약품 규제과학센터를 두어 장기추적조사 대상 의약품 투여내역 등록, 정보・기술 및 제도・정책 지원, 제조・품질관리 및 규제과학 전문인력 양성 등의 사업을 추진할 인프라를 구축하여 첨단바이오의약품 산업의 안정성 향상과 산업발전의 촉진을 동시에 도모할 수 있을 것으로 기대한다.


 우리는 영국이 제2차 산업혁명 당시 자동차 산업을 선도했음에도 불구하고, 낙후된 규제인 ‘적기조례(赤旗條例)’로 인해 몰락한 사실을 기억해야한다. 이제 제4차 산업혁명을 맞이하며 첨단바이오의약품이라는 새로운 미래가 다가왔다. 제4차 산업혁명을 선도하겠다는 다짐이 첨단바이오의약품법을 통한 체계적인 규제 마련과 선진화된 규제 지원 서비스를 통해 현실화되기를 기대한다.

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서해영 아주대학교 의과대학 신경발생 및 줄기세포 연구실 교수



줄기세포치료제가 국내·외에서 첨단바이오의약품으로 인정받기 시작한지 수년이 흘렀다. 현재 시판중인 줄기세포치료제는 골수나 제대혈에서 수집한 후 증폭시켜 얻은 것으로서 일부 질환을 치료하는데 효능이 있다고 인정받고 있다. 하지만 대다수 전문가들은 그 효능을 개선하기 위한 융합연구가 필요하다고 여기고 있다. 그 중 하나가 기능성 유전자치료제로서의 효능을 증진시키는 연구다. 


본인은 줄기세포가 암을 좇아 이동하는 특성(주향성)을 이용하여 악성 뇌종양의 치료를 목표로 ‘항암기능을 지닌 유전자를 암조직으로 전달하는 연구’를 수행하고 있다. 줄기세포에 자살유전자를 이입하고 환자에게 투여하면, 그 세포는 암조직으로 이동한 후, 그 때 환자에게 투여한 진균제가 항암제로 전환되어 근거리에 있는 암세포의 성장을 억제하게 된다 (그림1). 기존 항암제는 전신으로 투여되는데 반해, 본 치료제는 암조직에서만 항암제를 생성하므로 전신독성이 낮아 환자의 삶의 질을 떨어뜨리지 않으면서도 항암효과를 갖게 된다. 


그림 1. 개발중인 유전자줄기세포치료제의 작용모드


첨단바이오의약품의 기술이전을 통해, 기업은 최신 기술과 관련된 지식과 정보를 보유한 대학의 자원을 확보하고, 대학이 개발한 기술은 임상연구를 통해 궁극적으로 환자를 치료하는 기술로 이어지는 효과가 있다. 이 글에서는 본인은 대학에서 시작한 치료기술이 2016년 한미약품의 오픈이노베이션(개방형 혁신)행사에서 'eR&D(External R&D)팀'을 만나 기술이전하기까지의 과정을 사례로 들어 기업과 대학 간 상호협력의 중요성을 논하고자 한다. 


1. 자가이식용에서 동종이식용 치료제로 전환


처음 개발된 줄기세포치료제는 안전성이 강조되어 환자의 골수에서 추출한 줄기세포를 체외에서 증폭시킨 후 다시 환자의 몸에 이식하는 자가이식용으로 개발되었다. 환자의 입장에서는 자가이식용 치료제는 거부반응이 없는 최고의 원료세포이다. 하지만 맞춤형으로 제작되는 자가이식용 치료제는 생산성이 낮아서 수익을 거둘 수 없다는 한계가 있다. 첨단바이오의약품 개발에 있어서 가장 큰 장애요소는 생산과 제조과정이다. 동종이식용 치료제는 super donor로부터 확보한 줄기세포를 대량으로 생산함으로써 치료제의 균질성을 보증하면서 관리비를 낮출 수 있다. 본 치료제는 항암기능은 주변의 암세포뿐만 아니라 자신도 소멸시켜 체내 잔존기간이 짧아 비교적 안전할 것으로 예상되므로 동종이식용으로 사용 가능하다. 


2. 생산성을 추구하되, 안전성은 과학으로 해결 


본 치료제는 유전자에 한번 노출되었기 때문에 유전자치료제로 분류된다. 기능성유전자를 세포에 전달하는데 사용하는 벡터는 효율성, 생산성, 안전성을 고려하여 신중히 선택해야 한다. 유전자 전달 벡터로는 크게 염색체 삽입형 벡터(레트로바이러스와 그와 같은 屬인 렌티바이러스)와 비삽입형 벡터(아데노바이러스, 아데노부속바이러스)가 있다. 염색체에 삽입되지 않는 벡터는 비교적 안전한 것으로 인정되지만, 유전자 발현이 지속되지 않아서 매번 유전자를 이입해야하는 번거로움이 있다. 반면 염색체 삽입형 벡터는 유전자 발현을 지속시킨다는 장점이 있지만, 염색체 삽입이 자칫 주변의 발암유전자를 활성화시켜 종양을 유발(genotoxicity)시킬 수 있기 때문에 안전성을 입증해야 하는 숙제가 추가된다. 그렇다면 기업에서는 안전성문제를 어떻게 해결하고 있을까? 이를 표로 정리해보았다. 


유전자 벡터

 발현

안전성 추구

 기업명

플라스미드

일시적

무작위적으로 삽입되어 발암성 거의 없음

미국 San Bio

아데노바이러스

일시적

비삽입형으로 안전함

국내 제넥신

레트로바이러스

영구적

inducible 벡터와 클론선정으로 안전성 개선

영국 ReNeuron

레트로바이러스

영구적

방사선 조사로 증식능 억제하여 안전성 개선

국내 코오롱생명과학

레트로바이러스

영구적

자살유전자 자체로 안전함

본 치료제/한미약품 



위의 표는 염색체삽입용 벡터를 사용하여 유전자발현을 영구적으로 유지시키되, 안전성을 과학적으로 해결한 사례이다. 본 치료제가 함유한 자살유전자는 암세포의 사멸을 유도하는 동시에 줄기세포치료제가 암으로 진행되는 것을 막는 장치로도 작용하므로, 레트로바이러스로 생산성을 높이는데 주력하였다.  


3. 유전자이입 줄기세포치료제 생산의 아웃소싱 


유전자가 이입된 줄기세포치료제는 기존의 줄기세포치료제와 비교했을 때 적어도 세 배 이상의 공정과정을 거쳐 생산 된다(그림 2). 첫째, 원료인 줄기세포를 확보하고, 둘째, 줄기세포에 이입할 유전자벡터를 생산하고, 셋째, 유전자가 이입된 줄기세포를 생산하는 것이다. 본인이 속한 대학 내 GMP(Good Manufacturing Practice)시설에서 공여 받은 골수로부터 줄기세포를 배양하고 그 중 증식능력이 탁월한 super donor를 선별해낼 수 있었다. 유전자생산 시설은 줄기세포 생산시설과 생물안전등급 (Biosafety level)에 차이가 있어서 공기조절 및 음압유지가 있는 별도의 공조시설에서만 생산가능하다(식품의약품안전처, 세포치료제 제조 및 품질관리기준 가이드라인 2016.5). 


따라서 유전자가 들어간 제제는 외부 CMO(Contract Manufacturing Organization)기관에 의뢰하여 생산하였다. 외부 CMO시설은 의뢰인의 출입은 엄격히 제한된다. 따라서 연구실에서 실제생산과 비슷한 규모의 공정을 개발하여 CMO에 생산공정을 전수하였다. 본 치료제는 줄기세포에 유전자를 한번 이입하여 MCB(Master Cell Bank)를 제조하고 나면, 그를 단순히 증폭시켜 다량으로 얻을 수 있는 균질한 치료제이다. 이입한 유전자가 줄기세포 본래의 특성을 변화시키지 않은 것이 QC(Quality Control)작업에 도움이 되었다. 


그림 2. 유전자줄기세포치료제의 생산 및 제조 과정 모식도


4. 정부의 시기적절한 연구비 지원


임상시험 승인을 받으려면 안전성을 입증하는 자료(바이오제품에서도 독성, 종양원성, 체내분포)를 제출해야 한다. 안전성평가를 GLP(Good Laboratory Practice)기관에 의뢰하기 전, 연구실 차원에서 치료제의 특성을 고려한 프로토콜을 작성하고 검증하였다. 하지만 초기에 받은 정부연구비로는 GMP시설에서의 생산과 GLP기관에서의 안전성 자료를 확보하는데 소요되는 비용을 충당할 수 없었다. 다행히 초기과제가 종료되기 전, 기술성숙도(Technology Readiness Level) 5단계과제를 지원하는 정부연구비를 수주한 것이 본 치료제개발의 연속성을 유지하는데 결정적인 도움이 되었다. 그 외에 학교로부터 꾸준하게 연구인력을 지원받은 것이 연구동력을 지속시키는데 도움이 되었다. 본 과제처럼 대학과 정부차원의 조화로운 지원을 함께 받게 되는 경우는 흔치 않다. 대학이 지닌 ‘연구동력 유지’라는 태생적 어려움을 고려하여 정부정책이 마련된다면, 첨단바이오의약품의 개발과정에서 흔히 거론되는 ‘Death Valley’를 넘어 실용화에 성공하는 사례가 더 많아지지 않을까. 


5. 고객의 편리성을 고려한 제형


줄기세포를 기반으로 한 치료제는 의사가 고객이 된다. 시술 자체가 내포한 위험이 있고, 시술방법에 따라 그 약효가 좌우될 수 있어, 제품사용의 편리성은 임상결과에 영향을 줄 수 요소이다. 사용이 편리하고 균질한 제품의 제공은 다기관에서 수행되는 pivotal study에서 기관별, 시술자간 오차를 줄여 연구결과의 신뢰도를 높이는데 필수적이다. 본 치료제는 off-the shelf drug으로서, 다기관으로 운송된 후, 간단한 작업을 거쳐 곧바로 환자에게 투여될 수 있는 동결제형으로 제품의 균질성과 편리성을 확보하였다. 


6. 개방형 혁신(오픈이노베이션)을 통한 기업과 대학의 협업


본 치료제의 최종목표제품특성(TPP, target product profile)은 처음 제품개발을 시작할 때 구상했던 것에 변화가 있었다. 1)자가이식과 반복투여를 위하여 골수유래 줄기세포로 시작했는데, super donor를 확보한 후 동종이식용으로 활용가능하게 되었으며, 2)뇌 MRI 영상자료를 확보하기 위하여 원거리 기관으로 세포를 운반하면서, 운송과정에서 제품의 안정성이 필요함을 깨닫고 뒤늦게 동결제형으로 전환시켰다. 


이처럼 처음 구상했던 제품보다 개선된 제품을 개발하게 된 데는 번번이 발생하는 일상의 실패를 극복하기 위해 새로운 기술을 접목시킨 것이 크게 작용했다. 본 과제처럼 실패가 잦은 초기 개발단계는 대학이 담당하고, 자본, 정보력, 임상경험이 필요한 후기과정은 기업이 담당하는 협업관계가 이상적일 수 있다. 기업은 이러한 협업, 또는 오픈이노베이션을 통해 시간을 절약하고 성과를 극대화할 수 있기 때문이다. 기술이전 후에도 대학은 수익을 추구하는 기업의 생리를 이해하고, 위험부담을 줄여주는 자세가 필요하고, 기업은 대학의 기술을 아웃소싱하는 것 외에도 기업이 갖고 있는 기술을 대학과 공유함으로서 서로 발전해가는 파트너쉽이 필요하다. 


이런 제품을 만드는 동안 해외에서는 우수한 첨단의료제품이 앞 다투어 개발되고 있다. 미국 정부는 ‘암정복 프로젝트 (Cancer Moonshot)’란 기치를 높이 들고 2016년 12월부터 7년간 $18억 달러(한화 약 1.9조 원)를 암연구에 투입하고 있다. 또 미국 FDA도 단순규제기관의 이미지를 벗고 첨단바이오의약품을 선정하고 신속심의 절차를 마련하는 등, 기업의 제품개발에 협조적이다. 그런 국제적 첨단의료제품의 개발에 비교하면, 본 치료제의 개발에 투입되었던 인력과 비용은 매우 제한적이었다. 글로벌시장에서 성공하기 위해서는 규제기관의 인허가를 받는 것뿐만 아니라, 잠재적 경쟁기술과 차별화시킬 수 있는 전략을 미리 세우는 것이 필요한데, 이 때야 말로 기업이 갖고 있는 제품생산력, 정보력, 임상경험 등이 빛을 발할 때다. 


결론

이제 한국의 제약산업도 스스로 새로운 기술과 시장을 창출하는 단계에 접어들고 있다. 기업은 개방형 혁신을 잘 활용하면, 대학과의 협업을 통해 최신기술에 신속하게 접하게 되고 기술개발의 불확실성에서 오는 위험도 최소화할 수 있다. 정부가 R&D 연구비 지원 외에도 현재의 경직된 제도를 개선한다면 기업과 대학이 보다 활발히 협업할 수 있는 연구생태계가 조성될 것으로 기대된다.


아주대학교 신경발생 및 줄기세포 연구실 

서해영 교수






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바이로큐어 주식회사 김만복대표 (단국의대 교수)


항암바이러스의 유래 


항암바이러스란 감염력을 가진 살아있는 바이러스로서 야생형 혹은 약독화된 바이러스를 그대로 사용하거나 치료유전자를 탑재하여 암치료에 사용하는 바이러스이다. 항암바이러스의 역사는 오래되었으나 최근 15년간 본격적으로 활발하게 연구가 시작된 것은 1998년 캐나다 캘거리대학에서의 연구결과가 사이언스지에 발표된 다음부터라고 할 수 있겠다. 이후 항암바이러스 국제학회가 캘거리를 중심으로 2001년경부터 시작되었다.


이때 사용된 바이러스는 인체에 무해한 고아바이러스로 알려진 레오바이러스(Reovirus)였다. 감염력을 가진 레오바이러스를 상용화하기 위하여 바이오스타트업이 캘거리에 형성되었고 지금은 캐나다 국내증시에 상장되어서 항암제 신약개발을 위한 임상시험이 진행중이다.


▲ 항암바이러스의 암치료 작용원리(Ras Tumor supressor 비교) 출처 : 주식회사 바이로큐어 제공


레오바이러스 유전자는 겹가닥(double stranded) RNA와 약 10개의 바이러스 유전자로 구성되어 있으며 바이러스의 크기는 약 70nM 정도이다. 항암레오바이러스는 혈청3형(Reovirus type 3 Dearing) 야생형을 사용하여 현재 북미와 유럽에서 국가의 지원아래 각종 말기암을 대상으로 임상시험이 진행중에 있다.


레오바이러스는 가벼운 감기나 설사를 일으키는 호흡기장관에 존재하는 무해한 바이러스로서 1953년에 호주의 원주민 소아(3세)분변에서 처음 분리되었다. 1954년에는 당시 전세계적으로 유행했던 소아마비퇴치를 위한 연구를 진행하면서 미국의 신시내티시에 사는 건강한 어린이 소아 (9세이하) 분변에서 소아마비바이러스를 분리하는 연구를 진행하는 과정에서 레오바이러스도 함께 분리되었다. 당시 Dearing(데어링)이라는 이름의 소아에게서 분리된 레오바이러스(Reovirus type 3 Dearing strain: 레오바이러스 혈청3형 데어링)가 현재 북미와 유럽에서의 임상시험에 사용되고 있는 중이다. 현재 바이로큐어㈜ 김만복 박사팀도 레오바이러스를 사용하여 암치료제로 개발이 진행중이다. 


항암바이러스 (Oncolytic virus)가 암세포만을 퇴치하는 이유는? 


기존의 고정관념은 바이러스의 감염력은 질병을 일으키는 원인으로만 인식되어 왔다. 그래서 유전차치료제에 사용되는 바이러스들은 일반적으로 복제감염력을 제거하여 사용되어왔다. 그러나 여러 문헌연구를 통해서 그리고 최근의 항암바이러스 연구자들의 기초 및 임상연구를 통해서 바이러스가 내재적으로 보유하고 있는 감염력이 특정한 바이러스 종류와 strain에 따라서는 질병을 일으키는 원인이 되는 경우도 있지만, 실제 많은 바이러스들이 인체나 동물에 전혀 해를 주지 않으면서 오히려 바이러스의 복제감염력에 의해서 암세포를 효과적으로 사멸시킬 수 있음을 알게 되었다. 이때 돌연변이가 일어나지 않은 정상세포에는 영향이 없다는 사실이 1998년 캐나다 캘거리 대학의 패트릭 리(Patrick Lee) 연구진에 의해 밝혀졌다. 


연구진은 분자생물적 기작연구를 통해 발암유전자 라스(Ras)의 과활성화가 암특이적 치료효과에 적용될 수 있다는 사실을 분자생물적 기작연구를 통해 처음 밝히고 사이언스와 분자생물학논문에 발표했다. 이후 캘거리대학 박사출신의 김만복 교수 등에 의해서 특정한 항암바이러스뿐만 아니라 여러 종류의 항암바이러스들이 p53등의 종양억제유전자의 돌연변이 또한 결과적으로는 항암바이러스들의 복제감염력이 암세포에 특이적으로 작용하여 암세포를 효과적으로 사멸함을 네이처 자매지에 발표하였다. 


일부 항암바이러스들은 암세포 표면에 바이러스 수용체가 과발현되어 이를 이용한 암치료법도 적용되고 있다. 결국 항암바이러스의 복제감염력이 항암신약개발에 직접적으로 적용된 것인데, 항암바이러스의 복제감염력에 의해 유도된 항암사멸기작에 대한 분자생물학적 기초연구를 통해서 복제가능 항암바이러스학(Replicating Oncolytic Virology)이라는 새로운 연구분야가 태동될 수 있었다. 


버킷림프종(BJAB) 암세포를 수포성구내염바이러스가 감염함을 확인함 (형광을 내는 유전자를 탑재하여 감염시 형광적으로 확인가능함)-자료제공 : 바이로큐어(주)


항암바이러스 (Oncolytic virus) 바이오 신약개발 동향


연구진은 암세포에 특이적으로 감염살상하는 원인은 암세포가 보유하고 있는 발암유전자(Ras 등) 혹은 종양억제유전자(p53, ATM, Rb등)의 돌연변이 축적으로 세포내 바이러스성 면역기능 저하로 항암바이러스는 암세포특이적 감염살상을 일으킬 수 있으며, 일부 항암바이러스는 암세포막의 바이러스 수용체의 과발현때문에 암세포특이적 감염이 이루어져 종양을 살상하는 것으로 알려져 있음을 설명하였다. 


1차적 감염에 의한 2차적 효능으로써 자연살해세포(NK cell)의 암사멸력증가, 면역세포(CTL)의 암사멸력증가가 이루어져 면역활성화에 의한 암사멸이 이루어 전신적으로 이루어질 수 있다. 


작년 10월경에는 헤르페스바이러스를 개발그룹(OncoVex)에서 사용한 항암바이러스가 암젠의 인수를 통해서 임상3상을 마친 후 미국 FDA승인을 받고 흑색종치료제(Imlygic®)로 항암제시장에 출시되었다. 또한 미국 듀크대학에서 임상시험중인 폴레오바이러스(약독화바이러스)를 사용한 교모세포종 뇌종양임상 1상에서 뛰어난 효능을 내어 미FDA의 fast track 심사가 곧 진행될 전망이다. 


코사키바이러스를 사용한 흑색종 치료제개발이 호주의 Viralytics(나스닥상장)사를 통하여 활발히 진행중이며, 홍역생백신바이러스(Edmonston strain)를 사용한 임상 또한 미국 메이요클리닉 개발팀을 중심으로 활발히 진행중이다. 또한 폭스바이러스를 사용한 전임상 및 임상연구가 신라젠, Genelux, Western Oncolytics, 바이로큐어 등을 중심으로 개발이 가속화될 전망이다. 일부 벤처회사에서는 화이자 등 다국적제약사와 공동연구도 활발히 진행되고 있다.   

자료발췌 : 바이로큐어 주식회사 자료제공



현재까지 항암바이러스 개발사 중에서 각국 증시에 상장된 회사는 캐나다의 Oncolytics biotech(항암레오바이러스), 미국의 OncoVex(항암헤르페스), 호주의 Viralytics(항암코사키바이러스), 한국의 신라젠(항암백시니아바이러스) 등으로 알려져 있으며 최근에 미국과 유럽, 호주 등지에서 항암바이러스 바이오 스타트업이 활발히 결성되고 있는 추세이다. 초기 A series 펀딩 규모도 상당한 수준(2,000억원 이상수준)으로 진행되고 있다. 또한 대학 혹은 대학부속 연구기관에서 개발되고 있는 항암바이러스들은 각국의 정부지원아래 활발하게 연구개발 및 임상시험이 진행되고 있다. 


항암바이러스를 이용한 첨단바이오의약품개발은 자연에 존재하는 유익한 바이러스를 발굴하여 글로벌신약인 바이오혁신신약(best-in-class, first-in-class)을 개발하는 차세대 바이오산업으로서 국가적인 지원 및 국민의 관심이 절실히 필요하다.



Posted by 코디네이팅센터

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Strategies to Establish Leading Global Korean Outsourcing Infrastructure


박기랑 Keerang Park, Ph.D., 충북보건과학대학교 교수


1. 배경


우리나라 보건복지부(이하 복지부)와 식품의약품안전처(이하 식약처)는 지난 수년간 국내 제약산업을 국가적인 신성장 산업으로 발전시켜서 2020년까지는 "세계 7대 제약 강국"으로 도약시키고자 하는 비전을 제시하면서 보건복지부는 "제약산업 육성·지원 5개년 종합계획"을 수립하여 진행하고 있으며, 식약처도 "바이오의약품 분야 중장기 발전 5개년 계획"을 확립하면서, 규제 및 제도 개선을 포함한 글로벌 CRO(Contract Research Organization, 연구개발 전문기업, 아웃소싱 기반인프라) 육성 및 규제·제도·기술 종합정보망 구축을 위한 기반 조성, 수출 지원을 위한 국제협력 활동을 강화하고 CMO(Contract Manufacturing Organization, 제조수탁 전문기업, 아웃소싱 기반인프라) 활성화를 위한 약사법 개정 추진 등 다양한 계획을 수립하여 추진하고 있다.


 이러한 추진 배경은 당시 2012년도의 세계적 제약시장 현황과 국내 제약시장 현황, 그리고 당면하고 있는 위기를 도약의 기회로 하고자 하는 전략 등을 정리한 아래 표 1을 살펴보면 명확히 알 수 있다. 전략 중에서 공통적으로 나오는 주제는 아웃소싱(Outsourcing)과 그 기반 인프라의 선진화가 제약산업의 글로벌화 및 강국으로 가는데 필수적으로 준비되어야 한다는 것이다. 본 기고에서는 다양한 아웃소싱 분야 중에서 국내 현황으로 가장 취약하지만 전략으로 빠른 선진화가 가능한 CRO 분야를 대상으로 국내외 현황과 국내 CRO가 선진화로 가는 전략방안에 대하여 간략히 제언하고자 한다.


<표 1> 세계제약시장과 국내제약시장의 비교 


자료: 2013 IMS Health Market prognosis 및 2012년 한국보건산업진흥원, 2012 보건산업백서


아웃소싱이란 전체 사업과정(business process) 중의 일부를 다른 전문기업에게 계약을 통해 위·수탁하는 것을 의미하고, 21세기 미국에서 가장 유행하였던 단어이기도 한데, 사업을 진행하는 과정 중, 전문아웃소싱을 적절히 이용하면 시간·비용·내부자원 등의 효율성은 극대화하고, 비효율성과 실패확률을 최소화할 수 있다는 유익한 점으로 신약개발 분야에서는 보편적으로 이용되는 사업 형태이다. 아웃소싱 기업의 유형에는 CMO, CRO, CSO(Contract Service Organization) 등 다양한 분야의 전문 위·수탁 형태가 있다.


2. 미국과 유럽 중심의 선진국 현황 : 신약개발 활성화 및 블록버스터 제품화성공에 의한 제약산업 성장 및 연계된 아웃소싱 산업의 발전


세계적인 의약품 개발 및 제약시장의 주도는 처음에는 1880∼1930년 동안 독일이 화학약품을 중심으로 주도하다가, 1930∼1970년 사이 1, 2차 세계대전을 겪으면서 페니실린 등 항생제 개발이 영국을 중심으로 진행되었다. 2차 세계대전 후 미국이 세계적인 의약학분야 과학자들을 받아들이면서 생명공학 기반의 신약개발을 주도하였고, 미국의 제넨텍(Genetech), 바이오벤처기업이 1982년 재조합인슐린을 “Humulin”이라는 바이오의약품으로 성공시키면서 바이오의약품의 블록버스터 제품화 시대가 시작되었다. 


이로부터 30여년이 지난 지금은 그림 1에서와 같이 바이오의약품의 매출규모가 합성의약품과 비교하였을 때 그 비중이 크게 증가하였고, 2016년 매출규모 상위(Sales Top) 10위 중 8개 품목이 바이오의약품으로 예상됐으며, 2018년까지는 매출규모 상위 100 품목 중에서 50% 정도를 바이오의약품이 차지할 정도로 비중이 커질 전망이다.


<그림 1> 바이오의약품과 합성의약품의 매출규모 비교


자료: EvaluatePharma, 2012


이러한 결과는 제약사들과 바이오벤처기업들이 적극 신약개발을 진행하여 블록버스터급 제품화 성공에 기인하는데, 그 성공의 중요한 요인 중 하나가 적절한 부분에 전문아웃소싱을 이용하였다는 것이고, 그 과정에서 선진국의 아웃소싱 기반인프라가 신약개발초기 후보물질 발굴에서부터 허가 후 마케팅과 헬스 케어 부분까지 전 분야의 전문 위·수탁 서비스를 제공하도록 발전하였고, 서비스 수준의 선진화가 확립되었다는 것을 그림 2에서 확인할 수 있다. 즉, 제약분야의 연구개발 투자 증가는 임상시험의 증가와 함께 관련된 모든 아웃소싱 산업, 특히 CMO와 CRO 등의 선진화와 함께 산업적 성장을 이룩하였다는 것은 대부분의 글로벌 CRO 발전사에서 확인할 수 있다.


<그림 2> 전 세계 및 지역별 임상시험 현황 및 분포도


자료: 2013년 식약처 용역과제 “의약품 연구개발 수탁전문기업(CRO) 활성화를 위한 전략방안 연구” 최종보고서 (왼쪽/위, Ally‘s Prime’s Analysis. www.fda.gov, 2013; 왼쪽/아래, Nature Reviews Cardiol. 2013; 오른쪽, www.clinicaltrials.gov, 2013)


전 세계적으로 CRO는 1,100개 정도이고, 시장규모는 2012년 $336억, 2013년에는 $374억인데(자료: Industry standard research report, 2012), 표 2와 같이 2013년 매출규모 상위 10개 CRO 기업이 전체 시장규모의 50% 정도를 차지하고 있으며, 10개 중 7개 CRO가 미국에서 설립되어 글로벌급으로 성장한 것은 이러한 설명을 재확인하는 것이다. 최근 들어 글로벌 제약사들은 자사의 선도적인 성공을 유지하기 위한 전략 중 하나가 적절한 과정에서 전문아웃소싱을 이용하여 낮은 연구개발 생산성을 향상시키고 신약개발의 블럭버스터 제품화 성공 가능성을 높이며, 이미 확보한 세계시장을 유지하기 위한 중요한 전략으로 아웃소싱을 이용하는 것이다 (표 1 참조).


<표 2> 매출규모 순위 10위권 글로벌급 CRO 


자료: 2013 각 CRO 홈페이지 등 공개된 자료의 재구성


3. 중국을 포함한 신흥개발국의 현황 : 강력한 정부 주도의 육성 정책에 의한 제약산업 성장 및 연계된 아웃소싱 산업의 발전


최근 들어 미국과 유럽 중심의 선진 제약시장이 정체되고 있는 추세인데 반해, 인구증가, 급속한 경제성장으로 제약수요급증, 만성질환 증가 등의 여건으로 아시아/아프리카 지역의 제약시장은 10∼13% 정도의 빠른 성장률을 보이고 있다. 후발주자인 아시아에서는 빠른 글로벌화를 이루기 위해 국가 주도의 강력한 육성정책으로 제약산업 발전과 연계한 아웃소싱 인프라 선진화를 확립하고 있는데, 대표적인 경우가 싱가폴과 중국이다. 


중국은 광대한 내수시장규모와 낮은 인건비, 미국 등지에서 훈련받은 전문인력들이 대거 귀국하는 등 성장 환경이 조성되었고, 중국이 가진 가장 큰 약점인 취약한 신뢰성 부분을 과감하게 혁신하기 위해 중국의 식약청(SFDA, CFDA)을 중심으로 2007년부터 임상시험승인 및 의약품 허가 기준 강화, 투명성과 효율성 향상, 거짓정보에 대한 벌금형 강화, 지적재산권보호 강화 등 신뢰성 향상을 위한 다각도의 노력을 하고 있다(자료: Nature Reviews, Vol 10, 2011). 한편 정부 주도로 투자환경을 조성하여 벤처캐피탈(ChiNext. China NASDAQ)이 신약개발에 투자하도록 유도하고, 2009년 헬스케어개혁안 (Health-care reform plan)으로 혁신의약품들이 공급될 수 있는 방안을 마련하는 등 가장 빠르게 제약산업성장 및 연계된 아웃소싱 산업 발전을 이룩하고 있는 대표적인 국가이다(그림 3 참조).


<그림 3> 중국의 제약산업 연구개발 및 CRO 시장규모 증가율, 세계적인 연구개발 투자 증가율 현황 및 미래 예측  

자료: 왼쪽/위, Newsummit Biopharma Holdings F1 Registration statemen, 2012.222.sec.gov/archive; 오른쪽/위, ShangPharma Corporation, 2010; 왼쪽/아래, Cell 154(1): 16-19, 2013; 왼쪽/아래, Battelle 2013. Global R&D Funding Forecast


중국 정부는 1983년부터 과학기술부를 중심으로 바이오산업(제약산업 포함) 육성 및 발전을 주요 전략의 하나로 수립하여 집중적으로 지원하여 왔다. 최근 “과학기술발전 제12차 5개년 계획(2011∼2015년)”하에 제약산업을 포함한 바이오산업의 신속한 발전을 촉진하고 있는데, 베이징은 바이오텍 중심, 상하이는 케미칼 중심, 제조분야 아웃소싱은 보해연안, 양자강 삼각주, 추칭 삼각주, 그리고 CRO는 연구개발이 집중되어 있는 베이징과 상하이를 중심으로 빠르게 성장하고 있다. 특히, 2007년에 산업통상부 주도로 10개 아웃소싱 기반도시를 선정하여 원료의약품·바이오의약품 제조시설을 확립하였고, 2009년에는 베이징, 천진, 상하이 등 20개 아웃소싱 서비스 시범도시를 지정하여 각 종 세제 혜택과 함께 중국 식약청의 “약품등록 관리 방법”개정을 통한 신약개발 활성화 및 아웃소싱 비즈니스 환경을 개선하였다. 


한편, 중국의약기술시장협회 CRO 연합(CROU)은 2008년부터 CRO업계의 표준화 작업인 “계약연구조직 임상시험서비스 관리 규범”을 WHO, ICH-GCP 등 국제적인 기준에 따라 수립하는 중인데, 더 중요한 것은 글로벌 제약사(GSK, Novartis, J&J, Roche 등)들이 중국의 광대한 시장확보 및 비용절감을 목표로 중국내로 진출하여 신약개발을 진행하는데 중국의 local CRO와 다양한 형태의 협업(Liaison office, Joint venture, Acquisition/Merger, Wholly owned foreign enterprise 등)을 하면서 진행하는 추세라는 것이다. 따라서 지금은 중국의 CRO 시장규모가 전 세계의 3∼5% 정도이지만, 중국 정부의 집중적인 육성정책과 글로벌 제약사의 중국 내 진출로 그림 3과 같이 CRO 시장 성장율이 20∼30% 정도를 기록하고 있으며 이미 매출규모 순위 9위인 우씨 파마텍과 같은 글로벌 CRO까지 나온 것은 정부의 빠르고 강력한 육성정책이 기여한바가 크다는 평가를 받고 있다.


4. 국내 현황 및 아웃소싱 기반인프라 선진화 전략방안 제언


국내 제약시장은 1897년 동화약품 설립에 이어 1926년 유한양행이 설립되면서 태동하기 시작하여 100여년의 짧은 기간 동안 발전을 하여 왔는데, 2011년 제약산업 통계자료에 의하면 15.4조 생산규모, 수출금액 1.9조(세계수출시장규모 461조, 0.4% 점유율), 수입액 5조, 시장규모 18조(세계시장규모 945조, 1.9% 비중), 연구개발 투자규모 1조, 임상시험 국가순위 12위, 매출대비 연구개발 투자비율 6.5% 정도로 성장하였다. 지금까지는 합성의약품의 제네릭과 원료의약품 제조 중심으로 성장하여 왔기에 제약산업의 경쟁력은 취약한 상태이지만, 정부의 집중적인 제약산업 육성·지원 5개년 계획을 통해 2017년까지는 생산규모 30조, 수출금액 11조(세계수출시장규모 558조, 2% 점유율), 수입액 8조, 시장규모 27조(세계시장규모 1,400조, 2% 비중), 글로벌급 50대 제약사 1개 확보, 글로벌급 신약개발 성공 4건, 블록버스터급 신약 1개 확보, 연구개발 투자 3조, 매출대비 투자비율 10%를 달성하여 2020년까지 세계 7대 제약강국 진입을 이루겠다는 것 있다. 


그동안 정부는 1987년 물질특허제도 도입, 1996년 TRIPs 협정 발효, 2000년 의약분업 시행, 2001년 원료의약품 제조에 GMP 도입, 2008년 새로운 GMP 제도 시행 등을 추진하면서, 국내 제약산업의 경쟁력을 강화하여 왔지만, 한미 FTA 체결 및 발효로 2015년 특허-허가 연계제도 실시, 대규모 약가 인하정책, 리베이트 쌍벌제 도입, 해외 제네릭사들의 국내 진출 본격화 등 위기 상황에 직면하여 이러한 위기를 도약의 기회로 만들고자 정부가 주도적으로 육성정책을 수립하여 추진하고 있다. 이를 위해, 2009년에는 제약산업을 신성장 동력산업으로 선정하였고, 2011년에는 제약산업 육성 및 지원에 관한 특별법 제정, 2012년에는 혁신형 제약기업 43개사 인증을 하면서 기존의 “제네릭 및 내수중심의 산업”에서 “신약 및 해외 진출산업”으로 제약산업의 모델을 전환하여 세계 7대 강국으로 도약하기 위한 세부계획과 추진전략을 수립하여 적극 수행하고 있다.


우리나라는 일본 침략 및 6·25 전쟁의 폐허에서 강력한 정부 주도로 수차례의 경제개발 5개년 계획과 과학기술 5개년 계획 수행을 통해 가장 빠른 시일 내에 “한강의 기적”을 이룬 저력의 민족이다. 정부 주도로 1960년대부터 추격형 성장을 통해 IT 강국의 성공을 이루었는데, 이 후 2000년대 초 글로벌 경제 위기와 신흥산업국가 등장으로 성장의 한계의 위협에 직면했었지만, 이제는 선도형 성장을 목표로 창조경제실현의 방식으로 국가 경제 발전 및 그 기반이 되는 연구개발을 추진하고 있다. 전 세계적으로 우리나라는 연구개발을 집중 지원하는 국가로 평가되고 있으며, 그 결과 현재 세계시장 점유율 1위인 분야가 삼성의 반도체(D램), 휴대폰 뿐 아니라, 조선, 디스플레이까지 총 61개 품목이 세계수출 1위 품목이다. 


이러한 성공에 이어 국내 생명공학(BT, Biotechnology) 기반의 바이오산업도 이미 세계적인 수준을 이어가고 있는데, 1983년과 1995년 유전공학육성법․생명공학육성법 제정, 그리고 2000년 생명공학육성기본계획 수립 등 국가적인 법적·제도적 기반을 구축하면서 강력한 육성정책을 추진한 결과, 세계 8대 바이오기술 강국으로 인정받고 있다. 이러한 축적된 선도기술을 이용하여 국내 제약산업에서는 바이오의약품 신약개발을 빠르게 추진하고 있고, 정부의 제약산업 육성․지원 정책의 성공 가능성을 높이는 요인으로 평가되고 있다. 이에 반해, 신약개발 관련 기반인프라, 특히 아웃소싱분야는 많이 미흡하여 해외의존도가 높고 이러한 상황은 신약개발의 블록버스터급 성공적 제품화에 큰 장애요인으로 작용하여 국내 기업들의 신약개발 활성화를 위축시키고, 시간·비용·내부자원의 효율성을 크게 저하시켜서 선진 제약강국 달성의 위험 요인으로 지적되고 있다.


 <그림 4> 국내 신약개발과 임상시험 현황 및 연관된 국내 CRO 시장규모  


자료: 2013년 식약처 용역과제 “의약품 연구개발 수탁전문기업 (CRO) 활성화를 위한 전략방안 연구” 최종보고서 (위, 국가임상시험사업단, www.konect.or.kr, 2013; 아래, 산업통상자원부 산업원천융합기술개발사업 바이오의약품 비임상, 임상시험을 위한 국내 CRO 육성기반 구축사업, 2013)


국내 신약개발은 2000년부터 본격적으로 추진되어, 2013년 통계에 의하면 개량신약 14개, 합성신약 19개가 식약처 허가를 받았고, 특히 팩티브(엘지생명과학)는 세계에서 11번째로 미국 FDA 승인국이 되게 하였고, 카나브정(보령제약), 제미글로정(엘지생명과학)은 다국적 제약사와 공동수출계약을 하여 시장진입성공이 예측되고, 개량신약인 아모잘탄정(한미약품), 필름형 비아그라(서울제약) 등은 다국적 제약사에 역수출하는 등 어느 정도의 성과를 확보하였다. 


제약산업 육성․지원 정책의 큰 축인 신약개발 활성화를 위해 2012년 인증을 받은 혁신형 제약사는 43개사이고 연구개발 비용을 2009년 7,000억원, 2011년 9,900억원, 2013년 1.4조원, 2020년까지는 3.8조원으로 증가시킬 계획이며(평균 15.5% 증가), 2013∼2017년까지 총 9.8조원 정도를 투자하여 10개 이상의 글로벌 신약창출을 목표로 하고 있다. 또한 태동기 산업단계인 유전자치료제 및 세포치료제분야를 집중 육성하여 글로벌급 신약이 창출되도록 2015년 글로벌 첨단바이오의약품 기술개발사업을 시작하였고, 코오롱생명과학, 제넥신, 신라젠, 메디포스트를 선정하여 지원한 결과 첫 번째 성과로 코오롱생명과학은 “인보사”라는 제품명으로 관절염 유전자치료제를 전 세계가 인정하는 4번째 유전자치료제로 승인을 받아 판매에 들어가는 쾌거를 보였다. 


이러한 글로벌 신약 창출의 성공 가능성은 이미 해외 사례에서 확인한 바와 같이 국내 아웃소싱 기반인프라가 어느 수준으로 선진화되어 있는지에 달려있는데, 그림 4에서 보는 것과 같이 현재 수행되고 있는 신약개발의 64% 정도는 해외 CRO를 이용하고 있고, 국내 CRO는 36% 정도만 이용하고 있는 형편이다. 현재 정부 주도로 추진하는 제약산업 육성정책을 통해 제약산업 발전과 함께 국내 CRO 선진화가 이루어져야 하는데, 지금의 구도로는 다국적 CRO의 매출 증가만 발생할 것으로 예상되고 있어서 시급한 대책마련이 필요한 상황이다. 식약처 바이오의약품정책과는 이러한 문제점을 간파하여 구체적인 해결 전략을 가지고 빠른 시일내에 국내 CRO의 선진화가 구축되도록 하기 위해 2013년 식약처 용역과제로 “의약품 연구개발 수탁전문기업(CRO) 활성화를 위한 전략방안 연구”를 수행하였고, 그 최종보고서에서 국내 CRO의 면밀한 현황분석 및 글로벌화를 위한 육성정책, 세부전략 및 시행방안이 마련되었다. 간략히 정리하면, 국내 대부분 CRO는 매우 열악한 상황인데, 그 기인하는 문제점으로는 국내 제약 기업이 주도하는 글로벌급 신약개발 건수가 많지 않고, 국가적 지원을 통해 진행되고 있는 대형신약개발사업단에서는 글로벌 프로젝트의 경험부족이라는 이유로 참여가 거의 불가능한 상태이고, 복지부 지원의 국가임상시험사업단과의 협업도 전무한 상태이다. 


더 심각한 문제는 전문인력이 절대적으로 부족한 상황인데, 1년 경험만 가져도 높은 연봉을 제시하는 다국적 CRO로 바로 이직을 하는 형편이고, 프로젝트 수에 비하여 국내 CRO가 너무 많은데다가 다국적 CRO들까지 대부분 국내에 진출한 상태라서 견적의 출혈경쟁과 일부 다국적 CRO의 덤핑견적까지 매우 심각한 상황이다. 또한, 투자유치가 거의 되지 않아 사업 규모의 영세성을 면하기 어렵고, 사업경쟁력 강화를 위해 인수합병이 필요하나 현실적인 이해관계를 해결하여 인수합병을 할 수 있는 가능성도 거의 없고, 국내 글로벌 프로젝트 수가 증가할수록 다국적 CRO의 국내 시장 잠식이 심화되므로, 바로 이 시점에서 중국과 같은 강력한 국가 주도의 육성전략이 시급한 실정이다. 따라서 우선 국가 지원으로 진행되는 대형신약개발사업단에 국내 CRO가 참여할 수 있도록 하는 구체적인 시행방안 실천과 함께 정부의 직접적인 육성정책과 투자유치 환경 조성 등 다각적인 육성전략의 수립이 필요하다. 


최근 산업자원부에서 수행하였던 산업원천융합기술개발사업(바이오의약품 비임상, 임상시험을 위한 국내 CRO 육성기반 구축사업, 2010∼2015년, 총 5년간, 총 73.2억 국비 지원과 민간 현물 대응 14억)과 같은 직접적인 지원사업도 필요하지만, 국내 여건에서 가장 빠르게 확보할 수 있는 기술의 선진화를 위해 글로벌 수준 시험법 구축사업, GLP·GMP·GCLP 등 국제적인 기준의 시험 수행을 검증하는 CRO 인증제 도입, IT기술 기반 인프라 시스템 (CDM, PM, EDC 등) 구축사업, 단기·중장기 전문인력양성 프로그램을 통한 지속적인 전문인력공급을 할 수 있는 시행방안들이 정부 주도로 빠르게 추진되어야 한다. 


한편, 복지부가 계획하여 진행하는 제약산업 육성·지원 5개년 종합계획(표 1 참조), 산업자원부가 추진하는 국내 CRO의 직접적인 육성사업의 확대(해외 인허가 달성 목표 포함), 교육부와 중장기적인 전문전문인력양성 시스템 구축, 그 밖에 중국 정부 및 복지부 전략과 같이 투자유치 환경 조성 전략을 통해 국내외 벤처캐피탈이 국내 CRO에 투자하여 사업경쟁력 강화 및 인수합병까지도 가능하도록 정부 주도로 지원하고, 국내 제약사들이 혜택 받는 것과 유사한 정도의 세제혜택, 해외업무 지원을 위한 사무소 설치(해외 인허가 지원, 해외 시장진출 시 마켓팅․홍보 등 지원, 해외 전문가 및 해외 네트워크 지원 등) 등 다각도 지원을 바로 실시하는 것이 필요하다. 


지난 수년간 우리나라는 제약산업을 가장 확실한 미래 먹거리 산업으로 기대하여 정부 주도로 2020년까지는 “세계 7대 제약 강국” 달성을 목표로 강력한 육성정책과 다양한 분야의 종합계획을 추진하여 왔다. 국가적으로 제약산업 선진화와 글로벌급 신약 창출을 위해 최선을 다하는 이 때, 필수요건인 국내 CRO의 동반성장 및 빠른 선진화도 이루어져야 한다. 이를 위해 중국을 롤 모델로 하는 정부 주도의 강력한 육성정책에 따른 빠르고 정확한 전략이 수립되어야 하고, 그에 따른 구체적인 계획과 시행방안이 마련되어 즉시 시행됨으로써 미래 먹거리 산업의 성장 동력 기반을 마련하여야 한다. 우리 국민이 이루었던 IT의 성공이 국내 CRO 선진화를 기반으로 BT와 제약산업강국으로 이어져서 한강의 기적이 다시 한번 달성되기를 기대한다.



*박기랑 충북보건과학대학교 교수는?

서울대학교에서 식품공학과를 전공한 후 퍼듀대학교에서 생화학/분자생물학으로 박사학위를 받았다. 이후 퍼듀대학교와 로체스터대학교, 울산대학교를 거쳐 현 충북보건과학대학교에서 연구와 교육 활동을 이어가고 있다.

한국유전자세포치료학회(KSGCT) 7대 회장, 국제 제약공학회(JSPE) 한국지부 부회장, 유전자치료기술센터장, 바이오밸리데이션센터장, 바이오의약연구소장, 씨드모젠 대표의 역할을 수행하며 바이오의약산업 성장을 뒷받침하고 있다.

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솔리더스인베스트먼트, 오성수 상무

 

바이오테크에 대한 투자가 최근 2~3년간 매우 활발하게 이루어졌다. 실제로 한국벤처캐피탈협회에 따르면 2015년 바이오 분야에 투자된 금액은 3,170억원으로 전체 투자분야에서 2위를 차지하더니 2016년에는 4,686억원으로 가장 많은 투자가 이루어진 분야였다. 한마디로 바이오테크 투자에 대한 전성기라고 할 수 있었다. 그러다 2016년 가을 한미약품의 공시 지연 사건으로 인한 금융시장에서의 신뢰 이슈와 더불어 최악의 국내 정치상황까지 겹치면서 2017년은 바이오테크에 대한 투자열기가 주춤한 상태로 시작하였다.


생각해보면, 2000년대 초반 벤처육성이라는 슬로건과 더불어 당시 정부가 다양한 지원정책을 제시하며 벤처투자가 활발하게 이루어지기 시작해서 그간 여러 우여곡절도 겪었으나 정부주도의 벤처육성과 자금조달의 한 방법으로서의 벤처캐피털은 관련 산업의 성장과 발전에 많은 기여를 해온 것으로 생각된다.


2017년 5월 현재 새로운 정부를 맞이하였고 한층 더 성숙된 대한민국은 새로운 비전과 열정을 가지고 다시 바이오테크 산업에 대한 투자와 성장을 위한 작업을 진행하여야 한다. 여기에 벤처캐피털이 조그마한 불씨가 되어 역할을 할 수 있기를 기대해 보며 바이오테크 투자를 위한 투자전략에 대한 생각을 정리해 본다.


솔리더스인베스트먼트, 오성수 상무

1990년대 후반부터 많은 바이오 벤처들이 창업되어 코스닥 시장 등에 상장하면서 제약 혹은 바이오 기업으로 성장하고 있으며 바이오테크는 이제 “산업”으로서 포지셔닝 되면서 생태계가 조성되고 있는 과정을 밟고 있다고 생각된다. 


또한, 벤처 투자 등을 전문으로 하고 있는 관련 펀드들도 기업의 성장단계에 따라 ①창업단계 투자에 집중하는 펀드, ②성장단계 투자에 집중하는 펀드 ③기업의 구조조정이나 벤처캐피털과 엔젤이 보유하고 있는 비상장기업의 주식을 매입하는 펀드 등 투자와 회수가 원활히 진행될 수 있도록 투자대상을 다양화하여 투자의 선순환이 될 수 있는 환경이 조성되고 있다.


이러한 배경 및 환경에서 국내 바이오테크 기업에 대한 투자전략은 어떻게 진행되어야 할까?


다양한 바이오 전문 투자펀드들을 운영하고 있는 벤처캐피털의 입장과 투자 심사역들의 관점이 있겠지만, 창업초기 투자펀드는 기본적으로 바이오테크의 특성상 High Risk, High Return 관점에서 평가가 이루어지게 되며 특히, 기술에 대한 차별성과 해당 기술의 산업 및 시장에서의 포지셔닝 가능성이 중요한 평가기준이 될 것으로 보인다.


참고로, 지난 정부에서는 “창조경제”라는 핵심정책 하에 벤처투자 펀드의 주요 출자기관인 “한국벤처투자”와 “한국성장금융투자운용” 등에서 창업과 초기단계의 펀드 설립에 집중하였으며, 그로인해 창업 및 초기기업 투자에 대한 많은 펀드들이 결성되어 투자가 이루어졌으며 이는 창업이 활성화 되어 있지 못한 국내 상황에서 바람직한 것으로 생각된다.


그러나, 바이오테크 산업은 기술개발에 오랜 시간이 걸리고 많은 자금이 투입되어야 하는 특성으로 인해 창업 단계에서의 투자도 매우 중요하지만 지속적으로 투자가 이루어져야 한다. 특히 자본시장에서는 “상장” 이라는 제도를 두어 창업 이후 기업이 “상장”을 통해 지속적인 자금조달이 이루어지게 하고 있지만 아직 상장의 벽이 높은 것은 사실이다.


그렇다면, 창업 이후 성장단계에 있는 바이오테크 기업들의 투자는 어떻게 진행되어야 하는가?


물론, 정답은 없다. 그러나 기본적으로 성장단계에 있는 바이오테크 기업들은 기술개발상 임상 단계에 있는 기업들이 대부분이어서 수십~수백억원의 자금이 필요하다. 그러나 기술력은 있으나 “상장”이 되지 못한 기업들의 경우 이러한 거대 자금을 조달하기가 만만치 않은 것이 현실이며, 투자기관 역시 수십~수백억원의 자금을 단일 기관 혹은 단일 펀드에서 투자집행하기가 어려운 것이 현실이다.


따라서, 성장단계에 있는 기업들에 대한 투자는 ① 여러 재무적 투자자나 전략적 투자자들과 공동으로 투자하거나 ② 해당 바이오테크 기업과 국내외 파트너 및 벤처캐피털과 협력하여 개발중인 일부 프로젝트로 신설법인을 만들어 투자하면, 투자에 대한 부담과 리스크를 줄이고 투자 성공 확률을 높일 수 있을 것으로 보인다.


그림. 성장단계에 있는 바이오테크 기업의 투자전략


최근 상기 투자전략을 토대로 성장단계에 있는 국내 “L” 바이오테크 회사에 국내 벤처캐피털 4개사가 총 350억을 투자하였으며, 투자한 벤처캐피털 중 KB인베스트먼트와 솔리더스인베스트먼트는 공동으로 운영중인 “KB-솔리더스 글로벌 헬스케어 펀드”에서 “L”사가 글로벌 파트너들(개발 전문가들)과 함께 미국 현지에 설립한 신설법인에 추가로 투자를 한 사례가 있다.


“L”사는 글로벌 파트너의 개발경험과 네트워크를 활용하여 개발 리스크를 줄이며 미국 현지에서 개발하기를 원했고, 글로벌 파트너는 신규 개발 파이프라인을 확보하고 싶어하였으니 상호 이해관계가 맞은 상황이었으며, 투자자 입장에서는 어느 정도 개발이 진행된 파이프라인을 글로벌 전문가들에 의해 검증할 수 있는 기회여서 투자 리스크를 줄일 수 있고 국내 기술의 해외진출 이라는 명분도 가질 수 있어서 3자가 상호 WIN-WIN 할 수 있는 투자였던 것으로 판단된다.


물론, 이 경우는 아직 국내에서 자주 발생하는 투자사례는 아니다. 그러나 창업 및 초기단계 투자를 지나 이제 많은 바이오테크 기업들이 성장단계에 들어서고 있으며 이 과정에서 대규모의 자금조달이 필요한 시점이 되었다.


바이오테크 산업은 여전히 창업과 초기투자가 활성화 되어야 한다. 그러나 그와 병행하여 과거 20여년 동안 사업화를 진행하여 왔던 성장단계에 있는 바이오테크 기업들의 원활한 자금조달 통한 사업화 성공도 지속적으로 이루어져야 한다. 어느 한쪽에 치우지지 않는 단계별 투자에 대한 Balancing과 역할이 어느 때 보다 중요한 시점으로 생각된다.


서두에 기재하였듯이 바이오테크 산업의 경쟁력을 높이는데 벤처캐피털이 조그마한 불씨가 되어 역할을 할 수 있기를 기대해 본다.

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강길선 교수 <전북대학교 고분자나노공학과, 세계조직공학재생의학회(TERMIS) 차기회장>



해삼(海蔘)은 정말로 기묘한 동물이다. 내장을 완전히 긁어내면 똑 같이 재생한다. 서너 조각으로 갈라놔도 모두 재생한다. 말렸다가 다시 물에 불려서 해삼조직에 갑작스러운 압력을 가하면 살아 있을 때의 탄성은 그대로 유지한다. 그냥 놔두면 거의 영원히 생존하는 생물이다. 현존하는 기술로는 이의 나이를 측정할 수 없어 몇 살까지 사는지 모른다.


재생의 대표적인 동물인 도마뱀을 갑작스러운 환경에 닥치면 꼬리를 자르고 도망가며, 이러한 절단된 꼬리와 다리는 약 70일 정도면 완전히 원래의 것과 똑같이 재생된다. 도마뱀은 눈, 중추신경까지도 재생되는 것으로 알려져 있다. 유사하게 플라나리아, 불가사리 등이 재생성이 강한 동물 군으로 알려져 있다. 


거미도 다리의 일부 또는 전부를 절단시켜도 똑같이 재생된다. 상어의 이(齒)도 계속하여 재생되어 35,000개 까지도 재생이 된다한다. 랍스터는 텔로미어를 자체적으로 복구하는 능력을 가지고 있어 생물학적으로 노화하지 않는다. 


그렇다면 인간의 재생능력은 이러한 하등동물로부터 왜 한정되어 진화를 하였을까? 왜 전체 장기의 재생능력이 제한되어 진화를 하였을까? 아니면, 재생에 관계되는 유전자가 아예 없어졌을까? 그도 아니면 재생에 관련된 유전자가 존재하는데 발현을 못하는 것일까? 이러한 기초연구도 활발히 전 세계적으로 진행 되고 있다.


그런데 인간의 몸도 제한적이나마 재생을 한다. 매일 자라나는 머리카락과 손톱, 피부의 때를 밀면 계속하여 일생 동안 밀린다. 여성들의 생리도 자궁내막의 재생활동이며 유아치가 빠지며 영구치가 다시 나오는 것도 재생이다. 우리가 보이지 않아서 직접 느끼지는 못하지만 우리 몸의 간과 신장도 재생성이 아주 훌륭한 장기이다. 간 이식을 할 때 기증자는 30% 정도만 남기고 70%를 다른 환자에게 이식한다. 기증자의 남은 30% 간은 수개월 이내에 원래의 크기로 똑같이 자란다. 기증을 받은 환자의 70% 크기의 간도 원래 환자의 몸 사이즈에 맞게 원래대로 재생된다.


이러한 인간의 재생에 결정적 기여를 하는 것은 독자들도 주지하다시피 우리 인체 내에 존재하고 있는 줄기세포가 수행하는 것이다. 이러한 줄기세포의 재생능력을 기반으로 한 이른바 “첨단 재생 의료” 분야가 기초연구와 함께 상용화에 우리나라 뿐 만이 아니라, 전 세계적으로 많은 투자가 이루어지고 있다. 


이러한 주된 이유 중의 하나는 우리나라의 전통적 산업 군이 후발 주자 국에 의하여 추격을 받게 되어 새로운 산업군을 발굴하여야 하는데 이러한 분야중의 하나가 바로 “바이오 의약품 산업군”이다. 이 바이오 의약품 시장크기는 2004년 1,790억 달러로 전 세계 메모리 반도체 시장규모가 약 825억 달러의 것에 비하면 바이오 의약품 시장크기는 거의 두 배에 달하는 매우 큰 시장이다.


바이오 의약품 중에 미래성이 있는 것이 바로 “첨단재생의료기술”인 것이다. 이 기술의 가장 큰 특징은 전 세계적으로 시작한 것이 10~15년 밖에 되지 않은 출발선상이 동일하다는 것이다. 즉 선두를 누가 잡느냐에 따라서 세계적인 주도권을 잡을 수도 있다는 것이다.


첨단재생의료기술의 정의는 손상되거나 병에 걸린 인간의 세포, 조직, 장기를 치료, 재생, 교체시켜서 정상으로 복원하거나 질병으로부터 예방할 수 있게 하는 혁신적인 의료 기술로서 이들을 대별하면 세포치료기술, 유전자 치료기술, 조직공학기술 그리고 이종장기 복제기술로 나뉠 수 있다. 


세포치료기술은 체세포 치료기술과 줄기세포 치료기술로 나뉘는 데 살아 있는 세포를 환부에 주입함으로써 환부의 치료를 근본적으로 돕는다. 체세포 기술의 대표적인 것으로는 자가 연골세포를 이용한 퇴행성 무릎연골 치환술로서 세원 셀론텍의 콘드론TM을 들 수 있으며 줄기세포 치료술로서는 제대혈 줄기세포 유래 퇴행성 관절염 치료제인 메디포스트의 카티스템TM을 들 수 있다(그림 1 참조).  줄기세포 치료기술은 줄기세포를 응용하여 인체의 질환부분을 치료하는 기술로서, 사람의 몸에 손상이나 질병이 있을 때 치유되어 가는 과정에서 스스로 치유하는 재생능력을 활용한 것이다. 이 줄기세포는 인체 내에서 특정한 세포로 분화가 진행되지 않은 채 유지되다가 일정한 조건이 갖춰지면 신경, 혈액 및 연골 등 신체를 구성하는 모든 종류의 세포로 분화할 가능성을 갖춘 세포이다. 


유전자 치료기술은 치료효과가 있는 직접 유전자를 주입하는 치료기술로서 질병의 원인이 되는 특정유전자를 최근 CRISPER/CAS9과 같은 유전자 가위 등의 편집 기술을 이용하여 선택적으로 제거 및 치환함으로서 기능을 정상화 시키거나 또는 치료용 저분자 약물, 단백질 또는 펩타이드 등을 생산하게 하여 세포와 조직을 재생하는 치료법이다. 이 방법은 인간의 질환을 근본적으로 치료할 수 있다는데 아주 큰 잠재력을 가지고 있다. 

그림 1. 전 세계에서 첨단 재생 의료 기술을 이용하여 상용화된 줄기세포제제의 연대표. (1) 2011년에 개발된 허티셀 그램 AMI는 파미셀사에 의하여 개발된 심근경색 치료제. (2) 2012년에 개발된 카티스템은 메디포스트사에 의하여 개발된 연골질환 치료제, (3) 2012년에 안테로젠사에 의하여 개발된 큐피스템은 크론씨병 치료제. (4) 2013년에 개발된 프로카이말은 오시리스사(카나다)에 의하여 개발된 급성 GvHD치료제. (5) 2014년에 개발된 뉴로나타-일주는 코아스템사에 의하여 개발된 루게릭 치료제제. (6) 2015년에 개발된 호로큘러는 테이시사(이탈리아)에 의하여 개발된 눈 치료제제. (7) 2015년에 개발된 템셀HS(일본)는 JCR 사에서 개발된 급성 GvHD치료제. 이들 중, (1), (2), (3) 및 (5)는 우리나라의 기업들의 첨단의료기술에 의하여 개발된 줄기 세포 제제군이다.


조직공학 기술은 환자의 장기모양을 3D 바이오 프린팅과 같은 융합기술로 스펀지와 같은 3차원 다공성 지지체(scaffold)를 만든 다음 체세포 또는 줄기세포를 파종하여, 생물반응기와 같은 인체와 유사한 환경을 만들어 바이오 인공장기 또는 생체 조직을 만들어 이식하는 기술이다. 현재 실험실적으로는 뇌 및 일부 특수한 장기를 제외하고 거의 만들 수 있으며 바이오피부, 바이오방광, 바이오혈관, 바이오연골, 바이오신장, 바이오이자, 바이오 뼈 등이 실험실적으로는 거의 완성 단계에 와있다. 그림 2는 조직공학 기법으로 만든 바이오연골을 이용한 귀 및 코 모양의 장기로서 가까운 시일 내에 우리 몸의 병든 장기를 고장 난 자동차의 부품을 교체하듯이 바이오 인공장기 이식을 수행 할 수 있을 것으로 예측하고 있다. 


마지막으로는 동물의 장기를 이용한 이종장기 복제기술로 주로 쓰이는 동물은 무균 돼지를 이용한다. 돼지의 유전자에 인간의 면역을 방해는 알파-갈(α-gal)유전자를 제거한 돼지의 장기를 이용하는 것과 사람의 유전자를 갖고 태어난 즉 인간화 돼지의 장기를 이용하는 것이다. 대표적으로 유전자변형 돼지의 췌도 세포를 당뇨병 환자가 이식 받거나, 파킨슨병 환자가 도파민 생산하는 세포를 이식 받는 날이 가까운 시일 내에 다가올 것으로 예측하고 있다. 현재 간, 각막, 심장, 폐등으로 심도 깊은 연구가 진행되고 있다.


우리나라는 IMF 경제난을 풀기위하여 1998년 김대중 정부에서 유망한 벤처 창업군으로 첨단재생의료분야가 추천되어 세계 어느 국가보다도 상용화를 빠르게 시작하였다. 우리나라에서 한국식품의약품안전처(MFDS)에 의하여 판매 승인된 첨단 재생의료 제품 품목 수는 총 17 품목으로 세계 최고의 개발 품목수를 보이고 있다. 


현재 150여개 이상의 업체 및 벤처 기업에 재생의료 관련 사업에 관여되는 것으로 나타나고 있고 약 5,000~8,000여명 이상이 고용되고 있다는 것으로 나타나 중요성이 점점 커지고 있다. 이를 17개 품목 중, 줄기세포 치료 제제를 이용한 상용화 건수는 4품목으로 세계적으로 9품목이 소개된 것에서 반 이상을 차지하고 있어서 우리나라의 높은 기술력을 인정받고 있다(그림 1 참조).


이러한 산업적 기반으로 연구·산업 생태계의 정착과 활성화를 위하여 정부와 산·학·연 사이의 원활하고도 유기적인 관계가 우리나라의 첨단 재생의료기술의 조기 정착 및 글로벌화에 지대한 영향을 미칠 것이다. 이의 대표적인 예가 “첨단의료재생 특별법”인데 이웃나라 일본에서는 이미 제정되어 시행되고 있고, 미국에서는 2016년 12월에 통과한 21세기 치유법 (21th Century Cure Act)에서도 “Regenerative Medicine Therapy (재생의료치료)” 또는 Regenerative Advanced Therapy (첨단재생치료)“로 새롭게 분류하기 시작하였다. 이에 우리나라도 국회에 의하여 2016년에 발의가 되어 있어 가까운 시일 내에 제정이 되면 글로벌 경쟁력 강화에 더욱더 박차를 가할 것으로 생각되고 있다. 그리고 결과적으로는 바이오 의약품 산업군의 세계진출을 위하여 긍정적인 영향을 끼쳐 새로운 일자리의 창출, 고부가가치 신약개발 그리고 물론 미래의 Cash Cow 발굴로서 지대한 역할을 할 것이다.


그림 2. 조직공학 기법으로 제조된 (1) 쥐의 등에 이식한 사람의 코 모양 바이오연골, (2) 토끼의 귀에 이식한 사람의 귀모양의 바이오연골 그리고 (2) 호주의 한 행위 예술가에 의하여 직접 본인의 팔뚝에 이식한 귀모양의 바이오연골. 조직공학용 생체재료 지지체와 줄기세포를 이용한 조직공학적 바이오 장기는 뇌 및 몇몇 특수한 장기를 제외한 모든 장기를 만들 수 있다.




* 강길선 전북대학교 고분자나노공학과 교수는?
인하대학교 고분자공학과를 졸업 후 동 대학원 공학석사 학위를 받았다. 미국 아이오와 대학교에서 생체의용공학박사 학위를 받았고, 한국화학연구원 생체의료고분자연구실 선임연구원으로 활동했다.

현재 전북대학교 고분자나노공학과, 유기신물질공학과, BIN융합공학과 교수로 활동하고 있으며, 이외에도 글로벌 재생의학줄기세포 촉진센터(GSRAC) 자문위원, 한국줄기세포학회(KSSCR) 학술위원, 한국고분자학회 20대 평의원, 한국접착 및 계면학회 학술이사, 한국공업화학회 생체재료분과 부회장 등 활발한 활동을 하고 있다.

세계조직공학재생의학회(TERMIS Global President-Elect) 차기회장으로, 2019~2021년 회장직을 수행할 예정이다.



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  1. 고분자멋쟁이 2017.04.10 16:13 신고 Address Modify/Delete Reply

    원하는 장기, 조직을 인위적으로 재생시킬 수 있다면 무병 장수가 더이상 덕담이 아닌 현실이 되겠네요. 하루빨리 인류가 무병장수 할 수 있도록 재생의학이 꽃을 피우길 고대하겠습니다!

  2. 강교수님팬 2017.04.10 16:32 신고 Address Modify/Delete Reply

    우리나라도 언제 이렇게 발전을 하여 재생의학과 바이오 약품이 발전하였는지 생각만 해도 놀랍습니다. 특히 현제 각광받고 있는 3D바이오 프린팅을 이용하여 만든 지지체를 통한 인공장기의 이식은 정말 획기적인 아이디어 인거 같습니다!! 하루 빨리 보편화 되어 질병의 치료할 수있는 날이 오길 기대하겠습니다~~

  3. POLYMER 2017.04.10 16:48 신고 Address Modify/Delete Reply

    유익한 글 감사합니다.!





정 헌 MSD Korea Oncology 이사



암 치료의 역사에 있어서 획기적인 성과 중에 하나로, 2014년 9월과 12월 미국식품의약국(FDA)는 면역세포에서 발현하는 PD-1이라는 단백질을 억제하는 ‘면역관문억제제(Immune checkpoint inhibitor)’를 신속 승인 제도를 통해 유래가 없을 정도의 빠른 속도로 흑색종이라는 피부암의 단독요법으로 승인을 하였다.[각주:1][각주:2]


또한, 2015년 1월에는 오바마 행정부의 의료 계획 중에 하나인 ‘정밀의학(Precision medicine initiative) 프로젝트’에 대한 내용이 발표되었으며,[각주:3] 2016년 4월에 미국암연구협회(AACR) 연례 컨퍼런스에서 인간 게놈 프로젝트(Human Genome Project) 이후에 가장 큰 의학 프로젝트인 ‘암 정복 프로젝트(National Cancer Moonshot Initiative)’가 발표되었다. - 우리나라 역시 Cancer Moonshot Project에 미국-일본과 같이 참여하고, 진전을 보이고 있다.[각주:4] 또 하나의 암 치료에서 획기적인 사건은 2015년부터 임상 의료 영역에 등장한 인공지능 컴퓨터 ‘왓슨(Watson)’이다.[각주:5] 이 네 가지 일들이 시간 차이를 두고 서로 다른 영역에서 돌아가고 있는 일처럼 보이지만, 머지않아 하나의 점에서 만나 암 치료에 있어서 커다란 획을 그을 것으로 생각한다. 


암 정복 프로젝트 안에 정밀의학과 면역치료가 중요한 세부과제로 들어가 있으며, 면역치료제의 임상 개발이 바이오마커를 이용한 정밀의학을 추구하고 있고, 임상적 적용은 인공지능 컴퓨터를 이용하여 치료 결정 메커니즘을 빠르게 확립할 수 있을 것으로 예상한다. 이 글에서는 이러한 관점에서 암 면역치료제에 있어 바이오마커가 어떤 의미를 가지고 있으면 어떠한 개발 과정을 거쳐 왔고, 어느 방향으로 가야 하는지에 대해서 말하고자 한다.   


암 면역치료제 중에 이미 승인이 되었고 가장 활발하게 임상 개발 중인 면역관문억제제(PD-1/PD-L1단일항체)의 경우, 대표적으로 5가지 약제(PD-1 monoclonal antibody: Pembrolizumab by MSD, Nivolumab by Ono-BMS, PD-L1 monoclonal antibody: Atezolizumab by Roche-Genentech, Durvalumab by AstraZeneka, Avelumab by Merck Sereno-Pfizer)가 있으며, 이 약제들의 축적된 임상 결과를 보면 단일요법(Mono treatment)의 경우에는 암종에 관계없이 장기 지속 효과(Durable response)을 보이는 환자가 약 20-30% 정도이다.


장기 지속 반응은 기존의 암 치료제와 가장 차별화된 면역치료제의 특징이며, 이는 우리 몸의 면역 반응을 극대화 시키면서 암 치료에 있어서 인간이 스스로 가질 수 있는 가장 큰 이점(Benefit)이다. 다시 말하면, 앞으로 면역관문억제제가 지향해야 할 방향은 어떻게 장기적인 효과를 보일 수 있는 환자를 미리 찾아서 투약을 하느냐가 될 것이다. 이는 정밀의학이 추구하는 궁극적인 목표인 ‘Right patient, Right drug, Right time’과 완전하게 일치된 방향이다. 




그러면, 면역치료제에 효과를 보일 수 있는 환자군을 악물 투약 전에 어떻게 찾을 수 있을까? 우리는 그 답을 반응 예측 바이오마커(Predictive biomarker)에서 찾아가고 있다. PD-1/PD-L1 단일항체에서 가장 먼저 쉽게 접근 수 있는 것은 PD-1의 ligand인 ‘PD-L1’ 단백질이 세포막에 발현되는 것을 이용하여 약의 임상적 효과를 어느 정도 미리 예측할 수 있으며, PD-L1 단백질 발현의 양성(Positivity)을 판정하는 기준에 따라서 실제 임상적 반응률이 조금씩 변화하는 결과를 보여주고 있다. 하지만, 모든 PD-1/PD-L1 단일항체에서 임상적으로 적용되는 이야기는 아니며, 약제 마다 다른 PD-L1 클론을 가지고 다른 플랫폼에서 면역조직염색(Immunohistochemical staining)을 시행하고 있기 때문에 좀 더 많은 연구가 필요한 부분이다.


현재는 동반진단(Companiondiagnostics)이라는 개념에서 PD-L1테스트를 기반으로 했던 전향적 연구 결과를 바탕으로 2015년 10월 FDA허가를 받은 한 가지 약제에서 PD-L1 면역조직염색이 비소세포성 폐암에 대한 예측 바이오마커로서 임상에서 사용되고 있다.[각주:6] 다른 약제들 역시 각각의 PD-L1 단백질 발현과 약물 효과에 대한 많은 자료들이 축적된 상태이며, 추가적인 연구들도 활발하게 진행 중이다.


그 다음으로는 암세포나 면역세포에서 발현되는PD-L1/L2 단백질 이외에 암세포 주변의 환경이 면역 치료에 적합한 ‘면역성 미세환경(immunogenic microenvironment)’인지를 미리 파악하는 것도 예측 바이오마커로서의 가능성을 가지고 있다. 암세포 주변의 종양 미세 환경에 따라서 면역치료제 단독요법으로 충분 할지, 다른 약제와 병합요법으로 치료해야 할지, 아니면 면역치료 자체가 효과가 없을 종양 환경 인지를 판단할 수 있게 된다. 이러한 면역성 미세환경을 확인하기 위하여 면역관문억제제의 작용 메커니즘과 관련된 ‘특정 mRNA들의 signature’를 이용한 gene expression profiling(GEP)에 대하여 활발하게 연구 중이다.


지금까지의 결과를 보면, 인터페론 감마(interferon-gamma)나 퍼포린(perforin)등의 세포독성물질과 관련된 경로의 mRNA들의 조합을 이용하여 몇 가지 signature로 분류한 후에 약제의 임상적 결과와 복합적으로 분석하는 연구에서 유의한 상관관계를 보여주고 있다. 하지만, 면역관련 mRNA signature가 앞으로 약제에 대한 양성 예측 마커(효과가 있을 환자를 예측하는 마커, Positive selection marker)로 사용될지, 아니면 음성 예측 마커(효과가 없을 환자를 선택하는 마커, Negative selection marker)로 사용될지는 좀 더 지켜봐야 할 것으로 보인다.


면역치료제의 예측 바이오마커로서 가능성이 큰 또 다른 분야는 ‘유전자 돌연변이의 정도(gene mutation burden)’이다. 가장 좋은 예로, High gene mutation burden을 특징으로 보이는 고도 미소부수체불안정성(Microsatellite instability–High, MSI-H)을 가지고 있는 대장암 환자에서 PD-1 단일항체 치료만으로도 굉장히 좋은 임상적 결과를 보여주었으며, 다른 암종에 있어서도 조직학적 특징(histologic feature)에 관계없이 PD-1 단일항체 치료에 유의한 반응을 보여 2016년 11월에 FDA로부터 신속심사 대상으로 선정되어 심사 중이다.[각주:7] 


만약 FDA로부터 승인을 받으면 현재까지 암종의 조직학적 분류에 따라서 승인을 받았던 기존의 방식과 다르게 조직학적 분류와 관계없이 MSI-H라는 단일 예측 바이오마커를 이용한 동반진단으로 허가를 받는 최초의 약제가 될 것으로 예상한다.


유전자 돌연변이의 정도가 크면 그만큼 암세포의 다양한 항원이 많이 노출될 수 있고, 면역세포가 이를 잘 인지하고 암세포를 공격하여 사멸 시킬 수 있다. 흑색종과 비소세포성 폐암에서 전반적으로 유전자 돌연변이의 빈도와 정도가 상대적으로 높게 나타나고 있으며, 면역관문억제제에 대하여 아주 좋은 임상결과를 보여주고 있다. 대장암에서의 결과를 보더라도 MSI의 정도와 유전자 돌연변이의 정도가 양의 상관관계를 가지며, PD-L1의 발현과도 어느 정도 일치하는 양상을 보이고 있다.


이는 유전자 돌연변이의 정도가 면역치료제의 예측 바이오마커로서 사용될 수 있는 가능성이 높다는 것을 보여 준다고 본다. 물론, 아직까지 임상적으로 사용하기에는 몇 가지 제한점을 가지고 있지만, 많은 임상연구에서 유전자 돌연변이 정도의 검사와 해석, 임상 적용의 최적화에 대한 연구가 진행되고 있으며, 최근 환자 접근성(Patients access)이 빠르게 향상되고 있는 차세대시퀀싱(NGS) 방법을 잘 이용하면 충분히 제한점을 극복하고 임상에서 적절히 잘 이용될 수 있을 것으로 생각한다.  


앞에서 언급한 세 가지 예측 바이오마커가 각각 다른 표적(단백질, mRNA, DNA)을 가지고 있지만, 항원이 증가된 암세포가 면역 세포의 공격을 회피(immune evasion or escape)하기 위해 사용하는 메커니즘을 역이용하여 개발되고 있다는 점에서는 같은 연결 선상에 있다고 볼 수 있다. 결국, 면역치료제에 효과를 보일 수 있는 환자를 미리 예측할 수 있는 단일 또는 복합 예측 바이오마커로서 임상적 의미를 충분히 가질 수 있다. 지금까지의 일부 임상연구 결과를 보더라도 각각의 마커를 혼합하여 사용할 경우에 약제에 대한 반응성 예측도가 향상될 수 있다는 가능성을 볼 수 있다. 



면역치료제의 예측 바이오마커에 대해서 우리가 조금 더 논의해 봐야 할 부분은 다음과 같다. 첫째, 면역치료제의 사용에 있어서 바이오마커가 반드시 필요할 것인가? 이는 ‘비용-효과성’ 관점일 수도 있고, 임상연구의 설계와 결과 해석에 현재의 표준 치료법에 대한 효과 우월성 평가 관점일 수도 있다. 


둘째, 이러한 예측 바이오마커를 어떻게 정밀의학과 인공지능 컴퓨터 시스템의 테두리 안에 넣어서 임상적으로 정확하고 편리하게 사용할 수 있게 만들 것인가? 셋째, 면역치료제와 예측 바이오마커의 개발이 암 환자 치료에 어느 정도 큰 기여를 할 것인가? 이는 ‘암을 정복(eradication) 하느냐’와 ‘암과 공존(coexistence)’하면서 자연적 기대수명까지 사느냐’의 관점일 수도 있을 것 같다.


결론은, 현대 의학이 가야 할 길(이미 우리 코앞에 다가와 있기는 하다.)은 인공지능 컴퓨터를 윤리적으로 충분히 이용하는 정밀의학이며, 암 치료 분야가 이러한 이점을 가장 먼저 흡수할 수 있는 분야라고 생각한다. 이런 구도에서 보면, 암 면역치료제의 경우도 예측 바이오마커를 기반으로 환자를 미리 선별(Right Patient)하고 최적화된 약물(Right Drug)로 치료하는 과정이 반드시 필요하며, 정밀화되고 최적화된 치료 방법으로서 환자들에게 빠른 시일 내에 적용되기를 기대해 본다. 


  1. http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm412802.htm [본문으로]
  2. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm427716.htm [본문으로]
  3. https://www.whitehouse.gov/precision-medicine [본문으로]
  4. http://www.aacr.org/AdvocacyPolicy/GovernmentAffairs/Pages/AACR-congressional-briefing-national-cancer-moonshot-initiative.aspx#.WHmKd_5PqM8 [본문으로]
  5. http://watsonhealth.ibm.com/Oncology-Clinical-Trials.html [본문으로]
  6. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm465444.htm [본문으로]
  7. http://www.ascopost.com/News/44157 [본문으로]
Posted by 코디네이팅센터

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