수지상세포 기반 항암면역세포치료백신

(DC Vaccine)의

과거, 현재 그리고 미래

 

 

 

 

 

이 현 아   전무, 연구소장

(파미셀)



 

 

 

2011년 노벨 생리의학상 수상자 중 한 명은 수지상세포(Dendritic Cell)를 발견하고 항원 특이 면역반응 유도 기전에 큰 업적을 남긴 ()랄프 슈타인만(Dr. Ralph Steinman)박사였고, 수상위원회는 지극히 이례적으로 사후 수상을 허가하였다. 나뭇가지가 뻗어난 것 같은 형태(수지상, 樹枝狀, dendritic)의 이 새로 발견된 세포는 생체 침입자만 특정하여 제거하고 이에 대한 기억을 유지하여 차후 침입을 대비하는 후천면역(Adaptive Immunity) 형성의 keyman으로 면역시스템 전반에 걸쳐 영향력을 발휘하는 중요한 세포임이 확인되고 있다.

 

1973년 수지상세포의 발견(JJournal of Experimental Medicine 1973)이후 학자들은 기초연구에서 그치지 않았고, 실제 임상적용을 위한 연구를 빠르게 시작하여, 배양된 수지상세포가 종양세포만을 특정하여 제거하도록 교육한 항암면역세포치료백신으로의 사용가능성이 1990년대 초반에 발표 (Adv Exp Med Biol 1993)될 정도로 큰 관심을 기울였다. 자연스럽게 세포자체에 대한 기초 면역생물학적 연구보다는 임상적용을 위한 응용연구에 더 많은 관심이 기울었고 매년 수백 건의 임상결과 발표와 함께 2010년에는 미국FDA로부터 전립선암을 치료하기 위한 수지상세포를 포함하는 면역세포백신이 상품화 승인을 받게되었다.(“Provenge=Sipuleucel-T” from Dendrion, USA)

 

그러나 Provenge가 시장 점유에 실패하고, 발표되는 임상연구 성적에 만족하지 못하는 중에 수지상세포 아형의 존재, 기능의 다양성, 작용 기전의 명확화 등 면역생물학적 기초연구 결과의 발표가 이어지면서 수지상세포 기반 항암면역세포치료백신에 관한 새로운 접근이 필요하다는 것에 동의하게 되었다.

 

2010년 이후 학계는 Next-generation DC에 관한 기초 연구 결과를 review하여 발표하기 시작하였고(Current Opinion in Immunology 2014; Seminars in Immunology 2011), 이를 임상에 적용하기 위한 연구가 국내외 적으로 진행되고 있다. 즉 이제 수지상세포 기반 항암면역세포치료백신(DC Vaccine)은 새로운 시기에 접어들었고, 임상시험 결과 확인된 우수한 안전성을 기반으로 유효성이 개선된 치료제로 도약할 시기에 들어섰다고 판단된다. CAR-T, Immune Checkpoint Inhibitor등 무시할 수 없는 부작용에도 불구하고 직접적인 항종양 효과에 대한 기대로 인해 각광을 받고 있는 항암면역치료제와 견주어 안전하고 효과적인 치료백신으로 그 가능성을 확인할 수 있을 것이다.

 

 

 

 

다양한 악성 종양을 대상으로 진행되었던 지난 이십여년의 DC Vaccine 임상연구 중 가장 많은 결과를 도출한 암종은 흑색종, 전립선암, 교모세포종 및 신장암이다(Trend Immunol 2017). 지금까지 발표되고 있는 임상시험은 대부분 말초혈액으로부터 분리된 단핵구(monocyte) GM-CSF를 기반으로 IL-4/IFN등의 cytokine 조합으로 분화시킨 후(1세대 DC Vaccine)  cytokine 혼합액(maturation cocktail), TLR 자극인자 등을 사용하여 성숙시킨(2세대 DC Vaccine)  치료용 수지상세포를 사용한 것이다. 임상 결과들을 종합한 meta-analysis 논문 발표 내용들을 통해, 1세대 DC Vaccine으로 치료적 안전성과 가능성이 확인되었고(Lancet Oncol 2014; Clin Exp Vaccine Res 2014; Pharmacol Rev 2015) 2세대 DC Vaccine의 사용으로 좀 더 나은 항암 효능을 경험하였다.(Lancet Oncol 2014 ) 치료용수지상세포의 종류 외에도 세포를 교육시킨 종양항원에 따라 임상 결과가 달라짐을 보고하였는데, 2세대 DC Vaccine을 사용한 173case의 임상 시험에서 종양 분쇄물을 항원으로 사용한 경우가 peptide를 사용한 경우에 비해 객관적 반응율(ORR: Objective Response Rate)이 월등함을 증명하였다.(종양분쇄물 8.1% ORR in 1711 patients vs. 펩타이드 항원 3.6% ORR in 1733 patients) (Trends Immunol 2017)

 

 

 

 

그럼에도 불구하고 DC Vaccine의 임상효능을 개선하기 위한 노력은 계속되어 왔고, 세포에 대한 면역생물학적 연구 결과를 바탕으로 보다 강력한 작용을 할 수 있는 치료용 수지상세포의 source를 찾는 연구에 초점이 맞추어지고 있다. 차세대 수지상세포로 구분되어 기존의 치료용 수지상세포 대비 항원소개 기능과 이에 연계한, CTL memory T cell 유도기능이 월등한 것으로 확인되는 BDCA1/CD1c+ BDCA3/CD141+ DC Vaccine으로 사용하는 연구가 국내외에서 진행 되고 있다. 특히 환자 혈액 중에서 충분한 양을 분리할 수 있어, 항원 교육과 성숙화 과정만을 거친 후 투여할 수 있는 CD1c+ DC를 이용한 임상 시험이 흑색종 환자를 대상으로 진행되고 있고 고무적인 연구 결과가 발표되고 있다(Clin Cancer Res 2016; J Immunother 2015). 또 다른 차세대 수지상세포로 BDCA3+ DC는 혈액 중 극히 소량만 존재하므로 조혈줄기세포로부터 치료용 세포로 분화시키는 시도가 국내에서 진행되고 있어, 개선된 차세대 수지상세포에 대한 기대감을 갖게 한다.

 

깊어져가는 면역기전에 대한 이해와 지식을 기반으로 종양을 치료하는 많은 시도가 각광을 받고 있다. 암을 제거하는 것이 중요하나 또한 안전하게 삶의 질을 유지할 수 있는 치료제()의 개발이 필요하다. 차세대 수지상세포 기반 항암면역세포치료백신에 그 기대를 걸어본다.

 

 

 

[참고 문헌]

The Journal of Experimental Medicine 1973, 137, 1142

Advances in Experimental Medicine and Biology 1993, 329, 611

Current Opinion in Immunology 2014, 27, 26

Seminars in Immunology 2011, 23, 2

Lancet Oncology 2014, 15, e257

Clinical Experimental Vaccine Research 2014, 3, 113

Pharmacological Review 2015, 67, 731

Trends in Immunology 2017, 38, 577

Clinical Cancer Research 2016, 22, 2155

Journal of Immunotherapy 2015, 38, 71

 

 

 

본문의 내용에 대한 문의는 andyjosh@pharmicell.com로 해주십시오.

Posted by 코디네이팅센터

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