미토콘드리아 질환을

 

유전자 치료로 가능케 한다면...

 

 

  

 

 

 

 

 

배 진 건  상임고문, Ph D.

(1st Biotherapeutics)

 

 

 

 

세포의 에너지인 ATP80% 이상은 미토콘드리아(mitochondria)에 의하여 생산된다. 특이하게도 에너지 공장인 미토콘드리아는 자신의 유전체를 보유하고 있다. 미토콘드리아 유전체는 13개의 전자전달연쇄 단위체 mRNA22개의 tRNA, 2개의 rRNA를 발현한다. ATP를 생산하는 과정에서 미토콘드리아 DNA는 활성산소에 대한 노출이 높아 세포핵에 존재하는 DNA보다 더 빠르고, 더 많은 돌연변이가 일어난다. 활성산소에 의한 미토콘드리아 유전체(mitochondrial DNA, mtDNA)의 변이 축적과 이로 인한 미토콘드리아 에너지 생산 저하는 노화과정의 중요한 기작(mechanism)으로써 제2형 당뇨병, 심장 질환, 노인성 치매 등에 관여한다고 여겨지고 있다. 미토콘드리아 유전체의 변이로 인한 질병과 노화의 차이점은 질병의 경우 한 종류의 변이가 높은 비율로 조직에 축적되어 유발되지만, 노화는 많은 종류의 변이가 낮은 비율로 전체 조직에 발생한다는 것이다.

 

미토콘드리아 유전자 서열에 돌연변이가 생기면 730여 가지 유전병이 발생하는데, 이를 미토콘드리아 질환이라고 한다. 4,000명 중 1명 꼴로 미토콘드리아 질환을 가지고 있다고 추정되고 있다. 일반 세포핵 속의 DNA는 아버지와 어머니에게서 반씩 받아 교차를 통해 한 사람의 유전형질이 결정되지만 미토콘드리아 DNA는 교차가 일어나지 않아 오직 어머니로부터만 유전이 되는 특징을 가지고 있다.

 

지난 수십 년 간의 연구결과로, 미토콘드리아 유전 관련 질병의 이해에 많은 발전이 이루어졌다. 현재 우리는 미토콘드리아 유전체의 모계 유전이 병목현상과 선택적 제거현상과 깊이 관련되어 있으며, 이를 통해 정상적인 미토콘드리아 유전체가 유지되고 있음을 잘 알고 있다. 그러나 이 병목현상과 선택적 제거현상이 어떠한 분자생물학적 작용기작으로 발생하는지에 대해서는 현재까지 알려진 바가 적어 앞으로 이 분야의 집중적인 연구가 필요한 시점이다. 이 분야의 연구 성과는 미토콘드리아 관련 질병 및 노화현상의 이해에 결정적인 자료를 제공함으로써 질병의 치료 및 예방, 노화의 지연 방법의 개발에 있어 중요한 발전을 이룰 것으로 기대된다.

 

미토콘드리아 유전체 변이로 인하여 기능이 상실된 미토콘드리아의 제거 또는 보수의 기작인 미토콘드리아 다이나믹스와 자식작용(autophagosis)은 잘 알려진 바 있다. 미토콘드리아는 지속적으로 융합(fusion)과 분열(fission)을 통하여 미토콘드리아 간의 내부 물질을 교환하며 이로써 고장난 미토콘드리아를 보수한다. 또한 자식작용을 통하여 기능이 상실된 미토콘드리아를 제거하여 정상적인 미토콘드리아가 유지되도록 한다. 하지만 아직까지 미토콘드리아 다이나믹스와 자식작용이 미토콘드리아 유전체 변이 조절에 얼마나 관여하는지는 알려진 바가 매우 미미하다.

 

세포 내에서 미토콘드리아 유전체를 도입하거나 교체할 수 있는 방법은 현재까지는 존재하지 않는다. 이는 미토콘드리아 유전학의 연구에 큰 걸림돌로 작용하며 현재까지의 연구는 주로 미토콘드리아 유전체의 유지, 관리에 관여하는 단백질을 조절하는 간접적인 방법으로 미토콘드리아 유전체 변이 동물모델을 제작하는 것이다. 이러한 미토콘드리아 유전체 변이 동물모델을 이용한 연구의 결과로 미토콘드리아 질병의 병리가 많이 밝혀지고 있는 중이다.

 

레버씨 시신경 위축증(Leber Hereditary Optic Neuropathy LHON)은 주로 20, 30대 남성들에게서 발병되며 미토콘드리아 유전자 돌연변이가 그 원인이다. 레버씨 시신경 위축증은 뚜렷한 전조 증상 없이 발병해 급속도로 진행되는 특징이 있다. 특별한 통증도 동반되지 않아 환자가 알아채기 힘든 질병 중 하나이다. 눈 앞이 흐릿하고 뿌옇게 변하는 증상이 시작되면서 대부분의 환자가 발병 후 수 개월 이내 시력을 상실하게 되고 1~2개월 정도의 간격으로 양쪽 시력 모두 상실한다. 앞서 언급한대로 미토콘드리아 DNA는 교차가 일어나지 않아 어머니로부터만 유전되는 특징을 가지고 있다. 질환의 정확한 발생기전은 밝혀지지 않았지만 정상적인 세포 분열 및 세포 성장과정에 결함이 있는 사립체 유전자가 관여되어 시신경 세포에서의 에너지 생산과정에 문제가 발생하게 되고 그로 인해 세포가 파괴된다고 여겨진다.

 

지난해 6월부터 메디게이트뉴스에 질병 타깃으로 부상한 미토콘드리아란 제목으로 첫 칼럼을 시작하였다. 유럽 Mitotech이란 바이오텍 회사가 20174월 말 ‘LHON 치료제에 대한 긍정적인 임상 2상 결과를 보고 LHON과 그에 대한 새로운 치료제 연구 결과를 발표하였다. 그들이 임상에 사용한 SKQ1은 강력한 항산화제 plastoquinone에 미토콘드리아 안으로 배달을 가능하게 하는 전달물질을 붙여서 미토콘드리아에 생성된 활성산소를 효과적으로 제거할 수 있도록 한 저분자 합성물질이었는데, 멋지게 디자인하였기에 소개한 바 있다.

 

칼럼의 내용을 거의 잊고 지내던 나에게 지난해 11월 말 전화가 왔다. OO 이라고 이름을 주신 분이 LHON 때문에 시력을 잃어가는 아들을 가진 아비로서 너무 안타까워 칼럼을 읽고 지푸라기라도 잡는 심정으로 전화를 하셨다고 했다. 군대를 다녀온 아들의 왼쪽 눈은 이미 실명 상태이며 오른쪽 눈도 급격히 나빠져 핸드폰의 큰 메시지도 잘 보이지 않는다고 하셨다. 나는 그 분과의 대화를 통하여 내가 잘 몰랐던 LHON 치료제에 대하여 더 알 수 있게 되었다. 20159월에 샌더라 파마슈티칼 (Santhera Pharmaceuticals)의 렉손(Raxone), 일반명 이데베논(Idebenone)이 유럽에서 승인되어 시판되고 있는데 150 mg 용량의 180 캡슐이 1,200만원에 판매되고 있다고 한다.

 

이어서 한 달 후에는 한 통의 편지를 받았다. 21살의 아들에게서 넉달 전부터 LHON이 진행되어 현재 오른쪽 눈이 보이지 않는다고 하시며 백방으로 뛰어다니다가 우연히 박사님의 칼럼을 보게 되어 너무나 반가운 나머지 이렇게 펜을 들었다고 적으셨다. 두 분 모두 SKQ1의 약재를 구하거나 임상시험에 참여하는 방법이 없는가 물으셨다. 첫 번째 아버님이 아산병원에서 LHON 환자를 대상으로 임상시험이 있다는 정보를 알려주셨던 바 있기에 두 번째 아버님께 알려드리기도 하였다. 그래도 우리나라에서 임상시험이 진행되다니 다행이라 여겼지만 후에 들은 바로는 진행이 안 되었다고 한다. 매우 안타깝다.

 

20, 30대 남성들에게 많이 발병될까? 우리나라의 LHON 환자는 얼마나 될까? 하는 질문과 함께 다른 방법은 없는가? 라는 당연한 의문이 들어 찾아보았다. 마침 2017125일자로 프랑스의 ‘GenSight Biologics’가 보도자료(Press Release)를 낸 바 있었다. 유전자 치료제인 GS010의 임상I/II을 마쳤는데 2.5년의 임상추적을 통하여 치료제의 안전성을 확인하였고 특히 LHON가 시작된 지 2년 미만 환자의 시력이 좋아졌다는 내용이었다.

 

과학자로서 GenSight“Mitochondrial Targeting Sequence(MTS)”가 눈에 띄었다. 이 기술을 통하여 미토콘드리아에 결여되었던 단백질을 회복시켜 미토콘드리아의 기능을 되살리는 수 있다고 한다. 단지 염려되는 것은 NADH Dehydrogenase에 관련된 미토콘드리아 유전자 중에서 ND1(3460 G to A ), ND4(11778 G to A), ND6(14484 T to C)의 유전자가 변형되었을 때 LHON이 시작되는데 이번 임상시험에 쓰인 GS010은 북아메리카와 유럽의 LHON 환자 75%를 차지하는 ND4 변이 형태에 적용된 것이어서 ND1이나 ND6 변이 형태 환자의 경우에는 효과가 없었다는 것이다. 물론 앞으로 MTS 기술을 ND1이나 ND6 변이 형태 치료제 개발 뿐만 아니라 다른 미토콘드리아 질환에도 적용할 수는 있겠다.

 

우리나라에서도 미토콘드리아 질환 치료에 있어 유전자 치료제 개발만 목적할 것이 아니라 ‘LHON 환우회를 꼭 만들어 서로 정보를 공유하고 어려움을 나누고 새로운 치료제를 시도해 볼 수 있는 활동 등을 할 수 있는 모임이 있었으면 좋겠다. 가족 중에 이런 환자가 없지만 이런 일에는 힘을 보태고 싶다. 한창 건강하게 많은 일을 할 수 있는 20~30대 젊을 때 갑자기 조용히 찾아오는 병으로 인해 환자들과 그 가족들의 고통이 이루 말할 수 없기 때문이다.

 

미국의 통계를 보면 해마다 LHON 때문에 시력을 잃게 되는 환자가 100명쯤 되며 이미 4,000명의 환자들이 존재한다. 간단한 인구 비례로 보면 우리나라에서도 20명 정도에게는 그런 일이 발생할 것이라 추측은 되는데 제대로 된 통계가 있는지도 모르니 답답할 따름이다.

 

   

 

본문의 내용에 대한 문의는 jkp@1stbio.com 으로 해주십시오.

Posted by 코디네이팅센터

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